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1、2013.5,血栓性血小板减少性紫癜 诊疗进展,陈 中 军 上饶市人民医院,2013.5,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种临床急重症，以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征。作为一种少见疾病、临床与实验室征象又缺乏特异性，TTP是血液科医生最难做出诊断的疾病之一。,前言,2013.5,前言,TTP是一种少见的致命性疾病，有高度的异质性 总死亡率在10%22%之间 22%45%的患者在30天内出现病情恶化 远期复发率在为13%40%,2013.5,历史回顾,2013.5,历史回顾,1924 年Moschcowitz 首次报道该病 TTP 死亡率超过90 住院患者平均存活时间14 天 8
2、0在发病后3月内死亡,2013.5,1976 年，Bukowski 等人发现血浆置换对该病有效 血浆置换作为TTP 的一线标准治疗方案沿用至今,历史回顾,2013.5,20世纪80年代，Moake等发现TTP患者血浆中存在超大分子量的血管性血友病因子(vWF)。 血浆中的vWF为多聚体形式，经vWF裂解蛋白酶(vWF-CP)降解成不同大小的多聚体或者二聚体。vWF依赖于Ca2+和Zn2+，在高切变力下有活性。,历史回顾,2013.5,1996 年Tsai 及Furlan 各自独立分离出裂解vWF多聚体的蛋白酶，并于3年后经纯化、克隆，最终命名为ADAMTS13 另有试验进一步证实编码ADAMT
3、S13 的基因突变可以导致先天性TTP 发生。,历史回顾,2013.5,临床表现,2013.5,临床表现,遗传性 先天性TTP（2%3%）: 遗传性vWF-CP基 因缺乏 TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻。 获得性 继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、造血干细胞移 植与妊娠等。 继发性和获得性TTP主要是由于机体产生抗vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性。,2013.5,血小板减少性出血 微血管性溶血性贫血（MAHA） 复杂多变的神经系统症状 肾脏损害 发热,经典五联征,临床表现,2013.5,五联征(20%40%) 三联征(血小板减少性出血、微血管病性溶血性贫血及神经精神症状)
4、 (60%80%),临床表现,2013.5,血小板减少性出血 约25的患者PLT20109/L。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，亦可发生鼻出血、胃肠道出血、血尿及视网膜出血。,临床表现,2013.5,微血管病性溶血 40的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有雷诺现象。,临床表现,2013.5,临床表现,神经系统症状 典型病例的临床表现首先见于神经系统，其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后
5、 神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一。这些表现与脑循环障碍有关。,2013.5,Silverstein所报道的168例中151例有神经系统症状(占90%)，其特点为症状变化不定，初期为一过性，50%可改善，可以反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱，30%有头 痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。,临床表现,2013.5,肾脏损害 约85的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。,临床表现,2013.5,临床表现,发热
6、 90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不明，可能与下列因素有关：继发感染，但血培养结果阴性；下丘脑体温调节功能紊乱；组织坏死；溶血产物的释放；抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。,2013.5,实验室检查,2013.5,实验室检查,血红蛋白降低 显著血小板减少 外周血涂片碎红细胞比例,2013.5,血液生化检查 血清游离血红蛋白间接胆红素 血清结合珠蛋白 LDH尿胆原阳性 血尿素氮肌酐 肌钙蛋白T,实验室检查,2013.5,凝血功能 APTT PT 纤维蛋白 大多正常 偶有纤维蛋白降解产物轻度升高 Coombs试验阴性,实验室检查,2013.5,
7、ADAMTS13活性及其抑制物检测 正常值为40140。 血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症。这些情况下ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏（1040）。 血浆酶的活性不能测出或很低时（10），一般可以确定有遗传性或获得性TTP。,实验室检查,2013.5,诊 断,2013.5,1、诊断标准和依据,张之南主编的血液病诊断及疗效标准一书中根据中国外有关文献拟订的诊断标准如下 主要诊断依 据： (1)微血管病性溶血性贫血： 贫血多为正细胞正色素性中、重度贫血。 微血管病性溶血。 A.黄疸，深色尿，尿胆红素阴性，偶有高血红蛋白血症，高血红蛋白尿症与含铁血
8、黄素尿症。 B.血片中破碎红细胞2%，偶见有核红细胞。 C.网织红细胞计数升高。 D.骨髓红系高度增生,粒/红比下降。 E.高胆红血素血症，以间接胆红素为主。 F.血浆结合珠蛋白(haptoglobin)、血红素结合蛋白(hemopexin)减少，乳酸脱氢酶升高。,2013.5,1、诊断标准和依据,(2)血小板减少与出血倾向： 血小板计数常明显降低，血片中可见巨大血小板。 皮肤和(或)其他部位出血。 骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍。 血小板寿命缩短。,2013.5,1、诊断标准和依据,(3)神经精神异常：可出现头痛 性格改变，精神错乱，神志异常，语言、感觉与运动障碍、抽搐，木僵，阳性
9、病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征。 以上3项同时存在称为三联征。 (4)肾脏损害：表现为实验室检查异常，如蛋白尿，尿中出现红细胞、白细胞与管型、血尿素氮、肌酐升高等，严重者可见肾病综合征或肾功能衰竭。 (5)发热：多为低、中度。,2013.5,2.辅助诊断根据,组织病理学检查可作为诊断TTP的辅助条件。取材部位包括皮肤、牙龈、骨髓、淋巴结、肌肉、肾、脾、肺等。异常表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性。此外，尚有血管内皮细胞增生，内皮下“透明样”物质沉积 小动脉周围纤维化。栓塞局部可有坏死 但无炎性细胞浸润或炎性反应。,2013.5,组织病理学
10、检查,A、B、C、D四张图:微动脉及毛细血管中均一性透明样血小板血栓，内皮细胞增生，偶见红细胞、白细胞，栓塞局部有缺血坏死，无炎症细胞浸润及炎症反应。,2013.5,分型,(1)根据病程分型： 急性：起病快，治愈后至少6个月内不复发。 慢性：不能彻底治愈，病程长期迁延。 复发性：治愈后6个月内复发者。在1个月内复发为近期复发，1个月后复发为晚期复发。 慢性与复发性病例约占病例总数7.5%。 (2)根据病因分型： 特发性：无特殊病因可寻，多数病例属此型。 继发性：有特定病因可寻，如妊娠、感染 癌症、药物等。 遗传性：先天性,2013.5,治 疗,2013.5,血浆置换 应及早开始，如果出现显著的
11、血小板减少及微血管性溶血，应在小时内开始血浆置换治疗(1B) 每日给予1.5体积的血浆置换，并采用/血浆(1B) 当临床症状控制及实验室指标稳定后可采用1.0体积的血浆置换(2C) 每日血浆置换在血小板计数150109/后至少再持续两天(B),治疗,2013.5,一般用量为每天4080ml/kg的新鲜冷冻血浆，至少57天。 治疗有效(一般在12周内) 则血清LDH浓度下降，血小板增高 神经系统的症状恢复。 通常在血清LDH浓度下降至400U/L时，即可停止血浆置换。 血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物，以免大量vWF因子触发血管内血小板聚集，输注血小板应列为禁忌,治疗,2013.5,糖皮质激素 静脉
12、滴注甲基强的松龙（1g/d）连续3天或口服泼尼松龙（1mg/kg/d）（1B）,治疗,2013.5,抗血小板药物 TTP患者使用抗血小板药物的临床疗效是得到证实的，它们是相对安全的(1B) 在血小板恢复期(血小板计数 50109/L)时，推荐使用低剂量的阿司匹林 (75 mg qd) (2B),治疗,2013.5,红细胞输注 应根据临床需要使用，特别是合并有心脏疾病的患者需特别关注(1A) 活动性溶血的病人需补充叶酸(1A) 一般不予血小板输注，除非发生致命性出血(1A) 一旦血小板150109/，需予以低分子肝素预防血栓。,治疗,2013.5,有神经和心脏病变的TTP患者死亡率高，可考虑抗C
13、D20单抗联合血浆置换及类固醇的治疗(1B) 环孢素A可作为二线药物用于急性或慢性复发的患者(1C)。 脾切除很少使非急性期的TTP患者受益(2C),治疗,2013.5,难治性TTP 增加血浆置换的频率（1B） 加用抗CD20单抗（1B）,治疗,2013.5,TTP复发的处理 增加血浆置换的频率或（和）加用抗CD20单抗（1B） 当患者的ADAMTS 13活性5%，建议使用抗CD20单抗治疗,治疗,2013.5,治疗,Rituximab for Treatment of Refractory/Relapsing Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP)
14、,2013.5,先天性TTP的治疗 S/D血浆输注及VIII因子适用于先天性TTP(1C) 根据患者的不同亚型采取不同的治疗方案 (1A),治疗,2013.5,合并妊娠的TTP治疗 妊娠期TTP需与其他TMA相鉴别，一旦确诊，需及早进行血浆置换治疗（2B） 如果母亲是先天性TTP患者，在整个怀孕及产后期都应定期补充ADAMTS13（1A） 需有经验的产科医生参与治疗（1A） 获得性TTP的妊娠患者，在妊娠期需监测ADAMTS13，以帮助判断预后及是否需要支持治疗（1B）,治疗,2013.5,恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP的治疗 血浆置换不被推荐(1A) 肿瘤相关的TTP，注重原发病的治疗(1A),治疗,2013.5,HIV相关TTP 监测病毒量，HIV医生参与管理（1A） 一旦确诊，及早开始血浆置换联合鸡尾酒疗法（1B） 鸡尾酒疗法应在血浆置换后立即给予，以使药物吸收时间最大化（1A） 鸡尾酒疗法在缓解后应继续给予以防止TTP复发(1B) 难治的HIV相关TTP考虑予抗CD20单抗治疗(2B),治疗,2013.5,谢谢,
