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1、抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD： 理论与实践理论与实践 南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院 刘世霆刘世霆 内内 容容 PK/PD的定义的定义 PK/PD的类型的类型 抗菌药物抗菌药物PK/PD及临床应用及临床应用 PK/PD模型的定义模型的定义 反映了药物与机体之间的双向相互作用。反映了药物与机体之间的双向相互作用。 其中，机体对药物的作用可用药动学模型其中，机体对药物的作用可用药动学模型 表述，包括吸收、分布、代谢和排泄四个表述，包括吸收、分布、代谢和排泄四个 环节，在模型中用药物浓度随时间的变化环节，在模型中用药物浓度随时间的变化 进行表述。药物对机体的作用反映在药效进行表述。
2、药物对机体的作用反映在药效 学型中，描述了效应随着浓度而变化的动学型中，描述了效应随着浓度而变化的动 力学过程。力学过程。 内内 容容 PK/PD的定义的定义 PK/PD的类型的类型 抗菌药物抗菌药物PK/PD及临床应用及临床应用 PK/PD模型的类型模型的类型 直接连接和间接连接模型直接连接和间接连接模型 直接连接是指血药浓度与作用部位的药物浓度直接相关，用药后两者直接连接是指血药浓度与作用部位的药物浓度直接相关，用药后两者 之间可迅速达到平衡。因此血药浓度可直接作为效应的输入函数，对之间可迅速达到平衡。因此血药浓度可直接作为效应的输入函数，对 于这种类型的药物可以直接将血药浓度与其效应联系
3、起来，从而建立于这种类型的药物可以直接将血药浓度与其效应联系起来，从而建立 直接连接模型。直接连接模型。 间接连接是指血药浓度与作用部位的药物浓度没有直接相关性，用药间接连接是指血药浓度与作用部位的药物浓度没有直接相关性，用药 后两者之间需要经过一段时间方能达到平衡，作用部位的药物浓度变后两者之间需要经过一段时间方能达到平衡，作用部位的药物浓度变 化常常滞后于血药浓度变化，导致药物的效应变化也滞后于血药浓度化常常滞后于血药浓度变化，导致药物的效应变化也滞后于血药浓度 变化。对于这种类型的药物需要借助于假想的效应室将血药浓度与作变化。对于这种类型的药物需要借助于假想的效应室将血药浓度与作 用部位
4、的药物浓度间接地联系起来，建立间接连接模型，以效应室的用部位的药物浓度间接地联系起来，建立间接连接模型，以效应室的 药物浓度作为效应输入函数，如药物浓度作为效应输入函数，如S S 形形EmaxEmax模型。模型。 PK/PD模型的类型模型的类型 直接效应和间接效应模型直接效应和间接效应模型 直接效应是指药物的效应与其在作用部位的浓度直接相关，即药物到直接效应是指药物的效应与其在作用部位的浓度直接相关，即药物到 达作用部位后既可立即产生效应，没有时间上的滞后。由于药物效应达作用部位后既可立即产生效应，没有时间上的滞后。由于药物效应 与其作用部位的浓度直接相关，因而可以采用直接连接或间接连接方与其
5、作用部位的浓度直接相关，因而可以采用直接连接或间接连接方 式建立相应的数学模型。式建立相应的数学模型。 间接效应是指药物的效应与其在作用部位的浓度没有直接相关性，药间接效应是指药物的效应与其在作用部位的浓度没有直接相关性，药 物到达作用部位不能立刻产生效应，药物效应有明显滞后。这种滞后物到达作用部位不能立刻产生效应，药物效应有明显滞后。这种滞后 并非由于药物从血浆向作用部位的转运过程所导致的，而是由于药物并非由于药物从血浆向作用部位的转运过程所导致的，而是由于药物 的作用机制本身所导致的，这类药物常常通过改变体内某些内源性物的作用机制本身所导致的，这类药物常常通过改变体内某些内源性物 质而发挥
6、药效，对于这种类型的药物应根据药物的作用机制来建立相质而发挥药效，对于这种类型的药物应根据药物的作用机制来建立相 应的模型，例如生长速率为零级过程、消除速率为一级过程的药效模应的模型，例如生长速率为零级过程、消除速率为一级过程的药效模 型，该模型的应用目前日益广泛，如抗凝药、解热镇痛药、降糖药和型，该模型的应用目前日益广泛，如抗凝药、解热镇痛药、降糖药和 抗贫血药的药动学抗贫血药的药动学- -药效学研究中都有应用。药效学研究中都有应用。 PK/PD模型的类型模型的类型 软连接和硬连接模型软连接和硬连接模型 软连接模型借助于浓度和效应数据将药动学和药效学联系 起来，效应室模型是软连接模型的典型代
7、表。 硬连接模型借助于药动学数据和体外药效数据将药动学和 药效学联系起来，因此该模型是一种基于药物作用机制的 模型，可用于预测新化合物的体内活性。 PK/PD模型的类型模型的类型 时间非依赖性和时间依赖性模型时间非依赖性和时间依赖性模型 时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用部位的药物浓时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用部位的药物浓 度，药效学参数不随时间而变化，大部分药物属于这种类度，药效学参数不随时间而变化，大部分药物属于这种类 型。型。 对于某些药物而言，药效学参数具有时间依赖性，在作用对于某些药物而言，药效学参数具有时间依赖性，在作用 部位的药物浓度相同的情况下，不同时间所产生的效
8、应是部位的药物浓度相同的情况下，不同时间所产生的效应是 不同的，这类药物常常具有增敏或耐受现象，此时应运用不同的，这类药物常常具有增敏或耐受现象，此时应运用 时间依赖性模型。时间依赖性模型。 内内 容容 PK/PD的定义的定义 PK/PD的类型的类型 抗菌药物抗菌药物PK/PD及临床应用及临床应用 MIC Cmax TMIC t C AUC 常用指标：常用指标： AUC/MIC Cmax/MIC TMIC 抗菌药物抗菌药物PK/PD模型模型 药代动力学：药代动力学： 吸收、代谢、组织分布吸收、代谢、组织分布 药物浓度药物浓度(Cmax; Cmin) 半衰期、半衰期、AUC 药效学：药效学： M
9、IC、MEC、PAFE 杀菌曲线、杀菌类型杀菌曲线、杀菌类型 抗菌药物抗菌药物 杀菌模式杀菌模式 抗生素后效应抗生素后效应 PK/PDPK/PD评价参数评价参数 青霉素类青霉素类、头孢菌素类头孢菌素类 时间依赖性时间依赖性 无或轻中度无或轻中度 TMIC 红霉素红霉素、克拉霉素克拉霉素 时间依赖性时间依赖性 轻中度轻中度 TMIC 克林霉素克林霉素 时间依赖性时间依赖性 轻中度轻中度 TMIC SMZ/TMP 时间依赖性时间依赖性 轻中度轻中度 TMIC 利奈唑胺利奈唑胺 时间依赖性时间依赖性 轻中度轻中度 TMIC 氨基糖苷类氨基糖苷类 浓度浓度依赖性依赖性 持续较长持续较长 Cmax/MI
10、C，AUC24/MIC 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 浓度依赖性浓度依赖性 持续较长持续较长 Cmax/MIC，AUC24/MIC 甲硝唑甲硝唑 浓度依赖性浓度依赖性 持续较长持续较长 Cmax/MIC，AUC24/MIC 阿奇霉素阿奇霉素 时间依赖性时间依赖性 持续较长持续较长 AUC24/MIC 四环素类四环素类 时间依赖性时间依赖性 持续较长持续较长 AUC24/MIC 万古霉素万古霉素 时间依赖性时间依赖性 持续较长持续较长 AUC24/MIC 链阳性菌素类链阳性菌素类 时间依赖性时间依赖性 持续较长持续较长 AUC24/MIC 酮内酯类酮内酯类 时间依赖性时间依赖性 持续较长持续较长 AUC
11、24/MIC 几种抗菌药物的几种抗菌药物的PK/PD特性特性 头孢噻肟抗菌活性头孢噻肟抗菌活性 Relationship between pharmacokinetic parameters and efficacy of GV143253A. Cmax/MIC, AUC/MIC, and tMIC were determined by using the neutropenic murine thigh infection model with MSSA ATCC 25923. The MIC was 0.06 g/ml. 万古霉素抗菌活性万古霉素抗菌活性 万古霉素抗菌活性万古霉素抗菌活性
12、药效动力学参数药效动力学参数%TMIC Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同的不同的 - -内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同 不同抗生素不同抗生素 临界值不同临界值不同 抑菌效应抑菌效应 杀菌效应杀菌效应 头孢菌素 3540% 6070% 青霉素类 30% 50% 碳青霉烯类 20-30% 40-50% PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性导向的抗菌药物应用提高临床有效性 3“D”原则原则 DrugDrug 1. 1. PD PD 优异的优异的抗菌活性抗菌活性( (MIC90MIC90値値低的药物低的
13、药物) ) 2. 2. PK PK 具有具有充分充分的用药量的用药量 ( (安全性安全性高的药物高的药物) ) DoseDose 3.3.增加每天的用药次数增加每天的用药次数 4.4.增加每次的使用剂量增加每次的使用剂量 DurationDuration 5.5.延长每次用药的持续时间延长每次用药的持续时间 17 A. 增加给药剂量增加给药剂量 药 物 浓 度 MIC 0.1 10 100 1000 1 0 12 24 20 4 8 16 时间（小时）时间（小时） 单倍剂量单倍剂量 (g) 2倍剂量倍剂量(g) 通过增加每次给药量可增加%TMIC 效果费用比上-不是首先推荐的方法。 -内酰胺药
14、的每次给药量加倍的情况下，最高血 药浓度（Cmax）大幅度提高， 但%TMIC增加有限。 18 MIC B. 增加每天给药次数增加每天给药次数 以以PK/PD理论为指导的碳青霉烯的最佳给药方案，即以获得较大理论为指导的碳青霉烯的最佳给药方案，即以获得较大Time above MIC比值为比值为 目标，推荐分目标，推荐分3次进行给药次进行给药 MIC TaM TaM比比 1ug/ml 11.8hr 49% 2ug/ml 9.8hr 41% 4ug/ml 7.8hr 33% MIC TaM TaM比比 1ug/ml 15.9hr 67% 2ug/ml 12.9hr 54% 4ug/ml 9.9hr
15、 42% 月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦 增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法最大化的更高效率的方法 C. 延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药 Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991. MIC 0 2 4 6 8 0.1 1.0 10.0 100.0 Concentration (mcg/mL) Time (h) Rapid Infusion (30 min) Extended Infusion (3 h) Meropenem 500 mg Administered as a 0.5-Hour or 3-Hour Infusion MIC 给药方案：给药方案：1g q8h，分别点滴，分别点滴1小时，小时，2小时，小时，3小时小时 TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时 32 6.9 0.0 0.0 16 18.8 22.3 21.6 8 29.6 35.8 42.6 4 41.5 48.3 55.9 2 54.0 61.0 68.8 1 66.5 73.7 81.6 0.5 79.0 86.3 94.3 0.25 91.5 98.8 100 0.125 100 100 100 0.0625 100 100 100 0.0313 100 10
