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1、1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成工艺的研究Study on the synthesis of 1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromide目录摘要IAbstractII引 言1第1章 文献综述21.1 课题研究的背景与意义21.2 -氨基酸的研究现状21.3 -氨基酸的应用41.3.1 -氨基酸在疾病中的应用41.3.2 ACC的主要应用5第2章 试验路线的分析72.1 课题研究的背景72.2 课题研究的目标和主要内容72.3 本实验的设计思路82.4 反应条件的选择92.4.1 常用的溶剂92.4.2 反应体系的选择9第3章 实验部
2、分103.1 仪器和试剂103.1.1 仪器103.1.2 试剂103.2 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成113.2.1 1-溴环丙基甲酸甲酯的合成反应113.2.2 1-溴环丙基甲酸的合成反应123.2.3 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成反应13第4章 结果与讨论174.1 1-溴环丙基甲酸甲酯的合成反应174.2 1-溴环丙基甲酸的合成反应174.3 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的合成反应174.3.1 反应装置的影响174.3.2 反应温度的影响174.3.3 反应时间的影响174.3.4 反应溶剂的影响18结 论19致 谢20参考文献21 1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐合成工艺的
3、研究摘要：1-氨基环丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一种，是重要的“非天然氨基酸”，同时也是一种重要的医药中间体。本文以2，4-二溴丁酸甲酯和无水碳酸钾为原料在DMF为溶剂的作用下去掉一个HBr生成1-溴环丙基甲酸甲酯；1-溴环丙基甲酸甲酯再通过酯的水解反应生成1-溴环丙基甲酸；1-溴环丙基甲酸以甲醇为溶剂再与乙胺水在封管内进行密闭加热反应合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。通过对反应装置、反应温度、反应溶剂、反应时间的对比，研究其合成的最优条件。此路线操作简单，反应装置简易，不涉及高温操作，原料廉价易得，反应时间短，实验成本低，产率高。关键词：-氨基酸；2，4-二溴丁酸甲酯；封管；1-乙胺基环丙
4、烷羧酸氢溴酸盐 Study on the synthesis of 1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromideAbstract: 1-Aminocyclopropanecarboxylic acid and its derivative is one of the -aminoic acid, which belongs to a very important unnature aminoic acid and it is also an important pharmaceutical intermediate. Reaction
5、 of methyl 2,4-dibromobutanoate with anhydrous potassium carbonate removed a HBr generating 1-bromine cyclopropyl methyl with DMF as solvent. Methyl 1-bromocyclopropylformate generates 1-bromocyclopropylmethanoic acid through hydrolysis reaction, and 1-ethylamino cyclopropanecarboxylic acidhydrobrom
6、ide was synthesized from 1-bromocyclopropylmethanoic acid with ethylamine water in sealing tube. Through the contrast of the reaction device, reaction temperature, solvent, reaction time, the optimal conditions of the synthesis was studied on. This route has the characteristics: simple operation, ea
7、sy reaction device, not about the high temperature operation, easy cheap raw materials, short reaction time, the experiment of low cost, high yield.Keywords: -aminoic acid; methyl 2,4-dibromobutanoate; sealing tube;1-ethylaminocyclopropanecarboxylic acid hydrobromideII引 言 随着我国制药工业的飞速发展，药物合成的关键原料药物中间
8、体对于制药工业的发展是十分重要的，现已成为我国制药工业高速发展的基本保证。药物中间体是一类高技术密集度，高附加值，用途专一的化工产品。随着人民生活水平的不断提高，药品的不断更新换代，对中间体的需求会越来越大，所以药物中间体的发展对我国国民经济的发展是十分重要的1。 1-氨基环丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一种，是重要的“非天然氨基酸”，同时也是一种重要的医药中间体。在我们查阅相关文献、期刊、专著的基础上，通过研究比较熟悉的药物中间体的物化性质、用途、合成工艺和生产状况进行整理比较，以2，4-二溴丁酸甲酯和无水碳酸钾为原料在DMF为溶剂的作用下去掉一个HBr生成1-溴环丙基甲酸甲酯，1-溴环丙基
9、甲酸甲酯再通过酯的水解反应生成1-溴环丙基甲酸，1-溴环丙基甲酸再与乙胺水在封管内进行密闭加热反应合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。通过考察了物料反应装置、反应温度、反应溶剂、反应时间等因素对产率的影响，探讨其最佳合成条件。旨在探索合成成本低，环境友好，收率高，易操作的合成简单工艺路线，实现清洁生产。第1章 文献综述1.1 课题研究的背景与意义 近年来，随着工业的高速发展，环境的破坏以及环境污染问题日益突出，有毒有害物质对食品的污染也逐渐加剧。这些问题严重影响了人类的健康和生命安全。各种疾病如癌症、精神病、脑血管病、结核病、艾滋病，成为人类健康和生命的第一杀手。20世纪下半叶以来，世界癌症发病
10、与死亡均呈上升趋势，进入21世纪，肿瘤已成为人类健康的最大威胁之一。世界卫生组织把在不同国家发现的共六十几种恶性肿瘤统称为癌症。根据世界卫生组织（WHO）的报道，2000年全球癌症死亡已经超过600万，占全部死亡人数的12%，在发展中国家占9%，在发达国家占21%。如果这一趋向得不到改善，预期到2020年每年新发生的病人将达1500万，在发展中国家癌症总数将增加73%，发达国家为29%。预计未来25年全世界将有3亿人患恶性肿瘤，一亿人会因肿瘤而致死，21世纪是人类与肿瘤决战的时代，控制恶性肿瘤成为全球的卫生战略重点。 20世纪70年代以来，我国肿瘤在死因排名中逐渐上升，癌症发病以年均3%5%的
11、速度递增，目前恶性肿瘤死亡成为我国第二位死因，占死亡总数的17.94%19%。日本是世界上第一个肿瘤死因居第一位的国家。在美国，肿瘤死因正在逐步超过心血管病而位居领先地位。据对我国30个城市和78个农村县死亡原因的统计，与2009年相比，城市居民和农村居民恶性肿瘤死亡率分别上升了18.6%和23.1%，上升速度非常惊人。卫生部官员认为，如不加以控制，20年后我国癌症死亡人数将上升一倍。 因此，健康成为人类永恒的话题的同时，新型抗癌抗肿瘤以及识别肿瘤及非肿瘤药物的研发也成为当今制药行业的热门话题，具有极大的市场潜力和发展机遇。 1-氨基环丙烷羧酸及其衍生物是-氨基酸的一种，是重要的“非天然氨基酸
12、”，同时也是一种重要的医药中间体。本课题以2，4-二溴丁酸甲酯和无水碳酸钾为原料在DMF为溶剂的作用下去掉一个HBr生成1-溴环丙基甲酸甲酯，1-溴环丙基甲酸甲酯再通过酯的水解反应生成1-溴环丙基甲酸，1-溴环丙基甲酸再与乙胺水在封管内进行密闭加热反应合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐。通过反复的实验以及对反应装置、反应溶剂、反应温度、反应时间的对比，研究合成1-乙胺基环丙烷羧酸氢溴酸盐的最优工艺条件。1.2 -氨基酸的研究现状众所周知，人类为了生存必需摄取食物，以维持抗体正常的生理、生化、免疫机能，以及生长发育、新陈代谢等生命活动，食物在体内经过消化、吸收、代谢，促进抗体生长发育、益智健体、抗
13、衰防病、延年益寿。氨基酸在这些过程中起着非常重要的作用。20世纪90年代后期起，氨基酸及其衍生物逐渐成为合成活性药物的重要原料。除天然氨基酸外，许多新药使用“非天然氨基酸”作为原料。目前至少合成出30多种非天然氨基酸，可作为合成活性药物的重要原料2。其中1-氨基环丙烷羧酸（ACC)最初从植物中提取的一种重要的物质，存在于许多植物的组织中，属于-氨基酸。1922年，ACC由Ingold等人3第一次合成，但并未被进一步研究。到了1955年，Vahatalo与Vinanen4从越橘中首次分离得到ACC，仅在两年后，Burrough5发现苹果和梨中也存在ACC。直到20年后，人们才弄清ACC在植物体内
14、的生理效应。l979年，Adams等人6研究发现ACC是高等植物体内乙烯生物合成的前体。据报道，ACC不仅是植物优秀的生长调节剂，提升调节植物许多方面的生长，包括萌芽、抑制、衰老，对动物也有同样的作用，是一种新型的动植物双重生长调节剂7-9。ACC有制药作用10,在医药领域表现出潜在的巨大的药用价值，是一种重要的医药中间体。例如Connors和Washbum等人11-13研究得出ACC具有抑制肿瘤细胞的作用。此外，有文献报道ACC还具有改善认知功能作用14、改善生殖质量作用15、抗吗啡耐受性和依赖性16、抗辐射17等作用。一些天然的和人工合成的ACC衍生物还可以作为菌剂、杀霉剂、杀配子剂、酶抑
15、制剂和神经兴奋剂等。ACC以及其衍生物对生理的重要性已引起有关人士研究合成更多氨基酸和它的衍生物的方法。甘氨酸衍生物是一类具有活泼亚甲基的化合物，在碱的作用下可与l，2一二溴乙烷发生分子间亲核取代反应，在亚甲基部位形成三元环，进而转化为ACC，这是1922年Ingold合成ACC历史上最早、最直接的方法。SchoeUkopf18利用氰基乙酸乙酯与1，2一二溴乙烷在氮气保护下经NaH作用形成三元环，然后经HCl作用得ACC的酯。接着Lee19将甘氨酸酯制成Schiff碱，经强碱环化制备得到ACC。但这一方法反应条件苛刻。1978年，Rich等人20曾次用蛋氨酸合成了ACC。1981年，GdlenKamp等人21也在也在专利中报道了以蛋氨酸为起始原料的合成方法。1990年，Jacques Salaun,Jacqueline Marguerite, and Belkacem Karkour 22报道了一种由丙烯醛合成1-氨基环丙基甲酸的新方法，此方法简单
