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1、,第3章 解热镇痛和非甾体抗炎药,定义 是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDs。,（non-steroidal anti-inflammatory drugs）,解热镇痛抗炎药,头痛 关节痛 牙痛 神经痛 肌肉痛,常见的解热镇痛抗炎药,发热原理,正常体温3637 生理变异 24小时波动1,体温调节中枢受致热原作用，或体温调节中枢功能紊乱，使产热增多，散热减少，体温升高超过正常范围，称为发热。,(一）解热作用,解热镇痛药的解热机制,解 热 作 用,人体的温度靠下丘脑的体温调节中枢控制。 人体发热是由于内热源激活下丘脑前列腺素合成
2、酶，使前列腺素合成和释放增加，而前列腺素E为极强的致热物质。 本类药物通过抑制中枢前列腺素的合成并增强散热过程，从而产生解热作用。,(二）镇痛作用,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成。,解热镇痛药的镇痛机制,镇痛作用,机体局部损伤或炎症时，局部产生和释放某些化学致痛物质如缓激肽、5-羟色胺、组胺等，刺激痛觉感受器引起疼痛。 前列腺素本身致痛作用较弱，但它具有痛觉增敏作用，可大大增强机体对上述致痛物质的敏感性，降低痛阈。 解热镇痛抗炎药通过抑制外周的前列腺素合成，降低感
3、受器的兴奋性，并同时抑制缓激肽的合成，从而产生镇痛效果。,.,本类药物除对乙酰氨基酚外,都具有抗炎风湿作用,可用于风湿关节炎和类风湿关节炎等的治疗。 【机理】抑制PG的合成。,(三）抗炎抗风湿作用,机体抗炎过程中，组织会产生许多致炎物质如组胺、5-羟色胺、缓激肽、溶酶体、以及前列腺素等。 前列腺素是重要的致炎物质，具用扩张血管、增强毛细血管通透性及痛觉致敏作用，致使炎症局部出现红、肿、热、痛等一系列反应。,解热镇痛药的抗炎机制,解热镇痛抗炎药通过抑制环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成，发挥抗炎、解热镇痛作用。,结构分类,水杨酸类（阿司匹林*） 苯胺类（对乙酰氨基酚*） 吡唑酮类（安乃近） 芳基烷
4、酸类（布洛芬） 发现都较早 临床上应用的时间较久,一、水杨酸类,【内容介绍】 水杨酸类药物的发现 典型药物Aspirin 其他衍生物用药,2300多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成分。,发现-早期历史,1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。 在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。,发现-提取水杨酸,1860年Kolbe合成纯水杨酸，它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。 开辟了一条工业生产的道路,发现-合成水杨酸及其衍生物,不久Salicylic Aci
5、d的衍生物在临床上使用 1875年水杨酸钠作为在临床上使用 1886年水杨酸苯酯应用于临床,1897年，德国化学家霍夫曼将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。 1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。,发现-阿司匹林,Aspirin 乙酰水杨酸 2-乙酰氧基苯甲酸 (2-Acetoxybenzoic acid),阿司匹林,结构和名称,理化性质,临床用途,稳定性,合成,结构和名称,理化性质,阿司匹林,白色结晶或结晶性粉末； 无臭或微带醋酸臭，味微酸； 易溶于乙醇，溶于乙醚或氯仿，微溶于水或无水乙醚。,临床用途,稳定性,合成,结构和名
6、称,理化性质,稳定性,临床用途,合成,阿司匹林,酯键水解，在潮湿空气，碱液中易水解,结构和名称,理化性质,稳定性,在空气中氧化变色，制剂中需加稳定剂,临床用途,合成,阿司匹林,结构和名称,理化性质,稳定性,临床用途,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,合成,阿司匹林,结构和名称,理化性质,稳定性,临床用途,合成,阿司匹林,制备方法：以水杨酸为原料，醋酸为溶剂，乙酸酐为 酰化剂，进行乙酰化反应，作用完毕，缓慢冷却析出 阿司匹林结晶。,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.
7、003%（W/W）时，则无影响,预防心脑血管疾病：心肌梗死和脑血栓发病率50%,防治老年中风和痴呆：知觉可恢复17-20%，发病率30%,预防结（直）肠癌：临床试验证明患病风险40%,对肺癌的治疗,抗衰老作用,对糖尿病的防治,增强机体免疫力,Aspirin衍生物,乙酰水杨酸铝,赖氨匹林,贝诺酯,副作用小，适合老人和 儿童。,吸收良好，水溶性大，可制成注射剂。,对胃无刺激,二、苯胺类,在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰在临床上使用。 其毒性太大 可导致出黄疸 在临床上已不用,发现-乙酰苯胺,随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低。 在1887年合成非那西丁（
8、Phenacetin） 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著,发现-非那西丁,70年代发现对肾有持续性的毒性被停用。,高铁血红蛋白血症,1893年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛及神经痛等 毒性低于Phenacetin。,发现-对乙酰氨基酚,在非那西丁被撤消后，成为主要用药。,非那西丁的代谢产物。,对乙酰氨基酚,N-(4-羟基苯基)乙酰胺,又名 扑热息痛,复方感冒制剂中的常用成分,白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 熔点168172。,理 化 性 质,稳 定 性,合 成,临 床 用 途,扑,热,息,痛,水溶液中
9、的稳定性与溶液的pH值有关。,本品在空气中稳定,理 化 性 质,稳 定 性,合 成,临 床 用 途,扑,热,息,痛,理 化 性 质,合 成,水解产物对氨基酚发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物。,理 化 性 质,稳 定 性,合 成,临 床 用 途,扑,热,息,痛,理 化 性 质,合 成,黄色红色黑色,思考题： 分析对乙酰氨基酚的结构，讨论如何对此药物进行化学鉴别？,扑,热,息,痛,对硝基酚经还原后，用冰醋酸乙酰化。,扑,热,息,痛,理 化 性 质,稳 定 性,合 成,临 床 用 途,理 化 性 质,稳 定 性,主要用于主要用于感冒发热及头痛、偏头痛、神经痛等，无抗炎抗风湿作用。 对胃无刺激。,理
10、化 性 质,稳 定 性,合 成,临 床 用 途,扑,热,息,痛,又名扑炎痛、苯乐来、解热安。4-羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯 本品为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使用安全、方便，特别适用于儿童及老年患者服用。,贝 诺 酯,三、吡唑酮类,发现,早期发现5-吡唑啉酮结构的药物有明显的解热、镇痛作用，如安替比林，氨基比林，安乃近等。,发现-安替比林,1884年合成安替比林（Antipyrine） 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物,发现-氨基比林,在安替比林分子中引入二甲氨基，合成氨基比林 受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比Antipyrine优 但作用稍慢,淘汰-氨基
11、比林,曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 安替比林和氨基比林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰,发现-安乃近,在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热，对顽固性发热有效 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性大，可以制成注射剂,发现-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 作用类似氨基比林 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏有不良的影响,发现-羟布宗,1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）
12、具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小,能烯醇化的-二酮是抗炎必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。,3,5-吡唑烷二酮的构效关系,4位上的H带来了药物的酸性,3,5-吡唑烷二酮的构效关系,是一大类药物，已上市的药物有数十种 通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类,吲哚美辛,布洛芬,四、芳基烷酸类,本品为2-(4-异丁基)丙酸，又名异丁苯丙酸。 布洛芬为首先广泛使用的芳基丙酸类药物。 口服吸收快 ，解热、镇痛和抗炎作用强。 不良反应有轻度消化不良和皮疹，胃肠道出血和视力模糊少见，一旦出现视力障碍应立即停药。,布 诺 芬,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿 阿司匹林 + + + 扑热息痛
13、+ + - 布洛芬 + + + 吲哚美辛 + + + 保泰松 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,本章小结,解热镇痛抗炎药的作用机理 代表药物 水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近） 芳基烷酸类（布洛芬）,课堂练习,选择题 1 指出具有下列化学结构的药物是： A阿司匹林 B安乃近 C吲哚美辛 D对乙酰氨基酚 E贝诺酯 2 指出下列哪个药物个有酸性，但化学结构中不含有羧基 A乙酰水杨酸 B安乃近 C布洛芬 D吲哚美辛 E双氯芬酸 3 下面哪个药物仅具有解热，镇痛作用，不具有消炎抗风湿作用 A安乃近 B阿司匹林 C对乙酰氨基酚 D萘普生 E扑炎痛 4 非甾体抗炎药物作
14、用机理 A-内酰胺酶抑制剂 B花生四烯酸环氧化酶抑制剂 C二氢叶酸还原酶抑制剂 D磷酸二酯酶抑制剂 ED-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成,问答题 1.Aspirin遇湿在较高温度条件下，可发生颜色变化，为什么？,Aspirin有酯的结构，遇湿可促进酯键水解生成水杨酸和醋酸，温度增加可增进水解速度。而生成的水杨酸较易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。这是由于水杨酸分子中酚羟基被氧化成一系列醌式有色物质之故。,2.非甾体抗炎药按化学结构类型可分哪些类？每类列举一个典型药物？,可分为：水杨酸类；如阿司匹林（乙酰水杨酸）；吡唑酮类：包括5-吡唑酮类，安乃近。和3,5-吡唑烷二酮类；如羟布宗。芳基烷酸类：包括芳基乙酸类如吲哚美辛和芳基丙酸类如布洛芬。1,2-苯并噻嗪类如吡罗昔康。,P.S 药品的通用名和商品名,
