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1、,第五章 中试放大与生产工艺规程,药物合成研究的三个阶段,药物合成按研究阶段大致可分为3个阶段， 其一为实验室小试阶段，即在实验室规模研究克级(到公斤级)的产品的合成方法； 其二为中试放大阶段，对实验室的工艺进行50100倍的放大，以对小试工艺进行验证以及进一步优化； 其三为工业化放大，即在小试和中试的基础上，完善工艺，实现药物的工业化生产。,中试的目的： 1. 在中试装置上打通工艺路线； 2.优化工艺条件； 3.提供试验用药品； 4. 进一步评价工艺路线； 5. 为工业装置工艺设计和设备选型提供数据。,中试放大的研究内容,工艺过程-在生产过程中，化学合成反应的顺序、条件(摩尔比、反应温度、反
2、应时间、反应压力、搅拌方式、后处理方法和精制条件等)统称为工艺过程，其它过程，比如动力供应、产品包装等则称为辅助过程。 中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。,中试放大研究的基本方法,经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。 经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量(或处理的原料量)是相同的，通过物料平衡，求出为完成规
3、定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。,经验放大,采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。,相似放大,应用相似理论进行放大。 已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。,数学模拟放大,数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。 影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物
4、理模型进行数学描述，从而得到数学模型。 对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。,数学模型方法,分析过程机理,物理模型,数学模型,模型参数,合理简化,法描述数学方,数学方法求解,实验,数学模型方法的用途,过程的设计计算,设备的设计计算,属于半理论半经验的研究方法，已逐步成为主要的研究方法。,中试放大的研究 中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查。 不仅要考察产品质量和经济效益，而且要考察工人的劳动强度和环境保护。,1. 生产工艺路线的确认和复审 例：抗癌药物氮芥（chlormethine，5-6）曾用乙
5、醇做溶剂精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出，从而解决了产品质量问题。,例：硝基苯电解还原生成对氨基酚，进一步反应制备对乙酰氨基酚（paracetamol ，扑热息痛，5-7）,2. 设备材质与形式的选择 3. 搅拌器形式与搅拌速度的考查 例: 由儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱（berberine，黄连素，5-8）中间体胡椒环（5-9）,4. 反应条件的进一步研究 例如，磺胺对甲氧嘧啶（sulfametoxydiazine，磺胺-5-甲氧嘧啶，5-
6、10）的合成 甲氧基乙醛缩二甲醇（5-11），氯乙醛缩二甲醇（5-12）,5. 工艺流程与操作方法的确定 6. 原辅材料和中间体的质量监控 (1) 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 (2) 原辅材料、中间体质量标准的制定 。,第二节 物料衡算 一、物料衡算的理论基础 物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律： 进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量,物料衡算有两种情况： 针对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数
7、据，计算出一些不能直接测定的物料量。利用计算结果，对生产情况进行分析和判断，提出改进措施；也可用于检查原料利用率和“三废”处理情况。 为了设计一种新的设备或装置，根据设计任务，先作物料衡算，再经能量平衡求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个设备流程。,二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 1.物料衡算的基准 通常采用的基准有： 1)以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 2)以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 3)以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。 2.每年设备操作时间 车间每年设备正常开工生产
8、的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。,三、收集有关计算数据和物料衡算步骤 1.收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。 2.转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。,4.选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。,3.收率（产率） 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。,例 甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三
9、甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求选择性和收率,四、车间总收率 车间总收率为各个工序收率的乘积。 五、物料计算的步骤 1)收集和计算所必需的基本数据。 2)列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。 3)选择物料计算的基准。 4)进行物料衡算 5)列出物料平衡表 （1）输入与输出的物料平衡表 （2）三废排量表 （3）计算原辅材料消耗定额（kg）,例1 硝化混酸配制过程的物料衡算。已知混酸组成为H2SO4 46%(质量百分比，下同)、HNO3 46%、H2O 8%，配制混酸用的原料为92.5%的工业硫酸、98%的硝酸及含H2SO4 69%的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制1
10、000kg混酸时各原料的用量。为简化计算，设原料中除水外的其它杂质可忽略不计。,物理过程的物料衡算,解：混酸配制过程可在搅拌釜中进行。以搅拌釜为衡算范围，绘出混酸配制过程的物料衡算示意图。图中 为92.5%的硫酸用量， 为98%的硝酸用量， 为含69%硫酸的废酸用量。,硝化混酸 1000kg,混酸配制搅 拌 釜,图1 混酸配制过程物料衡算示意图,对HNO3进行物料衡算得 0.98 = 0.461000 (a) 对H2SO4进行物料衡算得 0.925 + 0.69 = 0.461000 (b) 对H2O进行物料衡算得 0.02 +0.075 +0.31 = 0.081000 (c),表1 混酸配
11、制过程的物料平衡表,例2 拟用连续精馏塔分离苯和甲苯混合液。已知混合液的进料流量为200kmolh-1，其中含苯0.4(摩尔分率，下同)，其余为甲苯。若规定塔底釜液中苯的含量不高于0.01，塔顶馏出液中苯的回收率不低于98.5%，试通过物料衡算确定塔顶馏出液、塔釜釜液的流量及组成，以摩尔流量和摩尔分率表示。,图2 苯和甲苯混合液精馏过程物料衡算,解：以连续精馏塔为衡算范围,绘出物料衡算示意图。图中F为混合液的进料流量,D为塔顶馏出液的流量,W为塔底釜液的流量,x为苯的摩尔分率。 图中共有3股物料，3个未知数，需列出3个独立方程。,F=200kmol.h-1 xF=0.4,D, xD,W, xW
12、=0.01,对全塔进行总物料衡算得 (a) 对苯进行物料衡算得 (b) 由塔顶馏出液中苯的回收率得 (c) 联解式(a)、(b)和(c)得 = 80kmolh-1， = 120 kmolh-1， = 0.985,表2 苯和甲苯精馏过程的物料平衡表,苯：0.01 甲苯：0.99,例3 甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯的投料量为1000kg，反应产物中含对甲苯磺酸1460kg，未反应的甲苯20kg。试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的收率和选择性。,化学过程的物料衡算,解：化学反应方程式为 分子量 92 98 172 18 则甲苯的转化率为 对甲苯磺酸的收率为 对甲苯磺酸的选择性为,某些反
13、应过程,主要反应物经一次反应的转化率不高,甚至很低,但未反应主要反应物经分离回收后可循环套用,此时转化率有单程转化率和总转化率之分。 例5 用苯氯化制备一氯苯时，为减少副产二氯苯的生成量，应控制氯的消耗量。已知每100mol苯与40mol氯反应，反应产物中含38mol氯苯、1mol二氯苯以及61mol未反应的苯。反应产物经分离后可回收60mol的苯，损失1mol苯。试计算苯的单程转化率和总转化率。,解：苯的单程转化率为 设苯的总转化率为xT，则 可见，对于某些反应，主要反应物的单程转化率可以很低，但总转化率却可以提高。,例6 在间歇釜式反应器中用浓硫酸磺化甲苯生产对甲苯磺酸，其工艺流程如图3-
14、11所示，试对该过程进行物料衡算。已知批投料量为：甲苯1000kg，纯度99.9%(wt%，下同)；浓硫酸1100kg，纯度98%；甲苯的转化率为98%，生成对甲苯磺酸的选择性为82%，生成邻甲苯磺酸的选择性为9.2%，生成间甲苯磺酸的选择性为8.8%；物料中的水约90%经连续脱水器排出。此外，为简化计算，假设原料中除纯品外都是水，且在磺化过程中无物料损失。,间歇操作过程的物料衡算,解：以间歇釜式反应器为衡算范围，绘出物料衡算示意图。,图4-3 甲苯磺化过程物料衡算示意图,原料甲苯：1000kg 纯度99.9%,浓硫酸：1100kg 纯度98%,磺化液,脱水器 排 水,甲 苯 磺化釜,图中共有
15、4股物料，物料衡算的目的就是确定各股物料的数量和组成，并据此编制物料平衡表。 对于间歇操作过程，常以单位时间间隔(一个操作周期)内的投料量为基准进行物料衡算。,原料甲苯中的甲苯量为：10000.999=999kg 原料甲苯中的水量为：1000-999=1kg 浓硫酸中的硫酸量为：11000.98=1078kg 浓硫酸中的水量为：1100-1078=22kg 进料总量为：1000+1100=2100kg ，其中含甲苯999kg，硫酸1078kg，水23kg。,出料：反应消耗的甲苯量为：99998%=979kg 未反应的甲苯量为：999-979=20kg,主反应,副反应I,分子量 92 98 172 18,副反应II,反应生成的对甲苯磺酸量为： kg 反应生成的邻甲苯磺酸量为： kg 反应生成的间甲苯磺酸量为： kg 反应生成的水量为： kg,经脱水器排出的水量为：(23+191.5)90%=193.1kg 磺化液中剩余的水量为：(23+191.5)-193.1=21.4kg 反应消耗的硫酸量为： 未反应的硫酸量为：1078-1042.8=35.2kg 磺化液总量为： 1500.8+168.4+161.1+20+35.2+21.4=1906.9kg,表4-3 甲苯磺化过程的物料平衡表,例7 在催化剂作用下，乙醇脱氢可
