《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则（17页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、指导原则编号 指导原则编号 指导原则编号 指导原则编号 :化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究 化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究 化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究 化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究技 术 指 导 原 则 技 术 指 导 原 则 技 术 指 导 原 则 技 术 指 导 原 则二 二 二 二 O O O O O O O O 七 年 九 月 七 年 九 月 七 年 九 月 七 年 九 月【 【 【 【 H】 】 】 】 GHP10-11目 目 目 目 录 录 录 录一、概述 一、概述 一、概述 一、概
2、述 2二、 二、 二、 二、 口服缓释制剂研究的基本思路 口服缓释制剂研究的基本思路 口服缓释制剂研究的基本思路 口服缓释制剂研究的基本思路 2三 三 三 三 、 、 、 、 制备口服缓释制剂的常用技术 制备口服缓释制剂的常用技术 制备口服缓释制剂的常用技术 制备口服缓释制剂的常用技术 4（ 一 ） 膜 包 衣技 术 4（ 二 ） 骨 架 技术 4（ 三 ）渗 透泵 技术 5（ 四 ）其 他技 术 6四 四 四 四 、 、 、 、 释放度研究的基本原则与要求 释放度研究的基本原则与要求 释放度研究的基本原则与要求 释放度研究的基本原则与要求 6（ 一 ）释 放度 研究 的总 体考 虑 6（ 二
3、 ）具 体的 技术 要求 7（ 三 ） 质 量 标 准中 释放 度检 查方 法的 建立 10五 五 五 五 、 、 、 、 处方与制备工艺研究 处方与制备工艺研究 处方与制备工艺研究 处方与制备工艺研究 1（ 一 ） 处 方 工艺 前工 作 1（ 二 ） 处 方 筛选 和优 化指 标 12（ 三 ） 制 备 工 艺研 究 13六 六 六 六 、 、 、 、 质量研究与质量标准制定 质量研究与质量标准制定 质量研究与质量标准制定 质量研究与质量标准制定 14七 七 七 七 、 、 、 、 稳定性研究 稳定性研究 稳定性研究 稳定性研究 15八 八 八 八 、 、 、 、 参考文献 参考文献 参考
4、文献 参考文献 15九 九 九 九 、 、 、 、 著者 著者 著者 著者 151化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究 化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究 化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究 化 学 药 物 口 服 缓 释 制 剂 药 学 研 究 技 术 指 导 原 则 技 术 指 导 原 则 技 术 指 导 原 则 技 术 指 导 原 则一 、 概 述 一 、 概 述 一 、 概 述 一 、 概 述口 服 缓释 制剂 系指 用药 后能 在较 长时 间内 持续 释放 药物 的制 剂 。缓 释 制剂 中的 药物 按适 当的 速度 缓慢 释
5、放 ， 血 药 浓 度 “ 峰 谷 ” 波 动 较小 ， 可 避 免 超 过治 疗血 药浓 度范 围的 毒副 作用 ， 又 能 较 长时 间保 持 在有 效 浓度 范围 之内 以维 持疗 效 。 与 普 通 制 剂比 较 ， 缓 释 制 剂 可延 长 治疗 作 用持 续时 间 ，降 低 毒 副作 用 ，减 少 用 药次 数 ，改 善 用药 的依 从 性 。本 指 导原 则主 要针 对化 学药 物口 服缓 释制 剂 ， 对 其 药 学研 究工 作的 基 本思 路 、 基 本 原 则 、 一 般 方 法等 进行 阐述 ， 为 药 品 注册 申请 人 的相 关 研发 工作 提供 参考 。 本 指 导
6、原 则基 本内 容共 分六 个部 分 。 第 一 部 分 为概 述 ， 第 二 部 分对 口 服缓 释制 剂研 究的 基本 思路 进行 了讨 论 ， 第 三 、 四 部 分 简要 介 绍了 口 服缓 释制 剂的 常用 制备 技术 及释 放度 研究 的基 本原 则 ，第 五 、 六 、七 部 分则 分别 对口 服缓 释制 剂处 方工 艺研 究 、质 量 研 究与 质量 标准 制定 、 以 及 稳 定 性研 究工 作进 行了 讨论 。 由 于 制 剂药 学研 究的 一般 性 要求 已 有相 关指 导原 则发 布 ，故 本 指 导原 则重 点讨 论口 服缓 释制 剂在 药学 研 究工 作方 面的 特
7、殊 性问 题及 与普 通口 服固 体制 剂不 同之 处 ，对 一般 性 问题 不再 做详 细阐 述。 二 、 口 服 缓 释 制 剂 研 究 的 基 本 思 路 二 、 口 服 缓 释 制 剂 研 究 的 基 本 思 路 二 、 口 服 缓 释 制 剂 研 究 的 基 本 思 路 二 、 口 服 缓 释 制 剂 研 究 的 基 本 思 路如 前所述 ，口服 缓释制 剂的特 点是通 过延缓 制剂中 药物的 释放 ，达 到 降低 血药 浓 度 “ 峰 谷 ” 波 动 ， 延 长 作 用 时间 ， 减 少 服药 次数 的 目的 。 虽 然 口 服 缓释 制剂 有其 显著 的优 点 ， 但 并 不 是
8、 所有 的口 服药 物 都适 合 制成 缓释 制剂 。 从 治 疗 学 方面 ， 毒 性 极 大 、 治 疗 窗 很 窄 、 血 药 浓2度 与 药效 没有 相关 性的 药物 不宜 制成 缓释 制剂 。某 些 浓度 依赖 型抗 生素 ， 原 则 上 不 适宜 制成 缓释 制剂 。 从 药 物 理化 性质 和生 物药 剂学 性 质方 面 ， 溶 解 度 差 、 剂 量 很 大 、 半 衰 期 很 短或 很长 、 吸 收 不规 则或 吸 收差 、 体 内 吸 收 部位 受限 的药 物制 成口 服缓 释制 剂应 特别 慎重 ， 必 需 充分 考 虑制 成缓 释制 剂后 对释 放 、 吸 收 、 蓄
9、积 效 应等 的改 变或 影响 ， 应在 立 题前 ，充 分 调研 有关 的文 献资 料或 进行 必要 的前 期实 验研 究以 掌握 相 关的 信息 。 例 如 ， 一 些 溶 解 度很 差的 药物 可采 用固 体分 散等 适 当方 式改善其溶解度后制成缓释制剂。在体内特定部位（如小肠上端 ）吸 收 的药 物制 成缓 释制 剂 ，宜 采 用 适 当 方式 延长 制剂 在该 部位 的滞 留及 释 放药 物的 时间 ，以 保证 药物 吸收 完全 。 因 此 ， 口 服 缓释 制剂 的研 发立 题应 根据 临床 治疗 的需 要 、 药 物 的理 化 性质 及生 物药 剂学 性质 等综 合考 虑确 定
10、。确 定 立题 后 ， 应 结 合 处方 前工 作基 础 ， 初 步 确 定拟 采用 的制 剂 技术 ，并建立初步的释放度检查方法，进行制剂处方工艺的筛选研究 。 缓 释 制剂 释药 的原 理主 要有 控制 溶出 、扩 散 、溶 蚀 ，以 及 溶 蚀与 扩 散 、溶 出 相结 合等 ， 也 可 利 用渗 透压 或离 子交 换机 制 。 应 根 据 药 物本 身 的特 点 、 辅 料 的 可获 得性 、 放 大 生 产的 可行 性等 方面 综合 考虑 选择 适 当的 控 制药 物释 放方 法。 体 外 释放 度是 口服 缓释 制剂 处方 工艺 筛选 的重 要指 标 。在 其 他 基本 技 术指
11、标 （ 如 缓 释 片的 外观 、 硬 度 ， 颗 粒 的 可 压性 、 流 动 性 等 ） 符合 要 求的 前提 下 ，通 常 主 要以 达到 预期 的体 外释 放行 为作 为临 床前 处方 工 艺筛 选的 目标 。 需 要 注 意的 是 ， 制 剂 的 体 外释 放行 为与 采用 的 释放 度 测定 条 件 （ 方 法 、 介 质 、 转 速 等 ） 有 密 切 关系 ， 在 不 同 的释 放 度测 定 条件 下可 能呈 现不 同的 体外 释放 行为 。 因 此 ， 缓 释 制 剂 的处 方 工艺 筛 选 、释 放 度 测定 方法 研究 及释 放度 目标 确定 之间 是相 互依 托的 关3
12、系 ，研 究 工 作初 期建 立的 释放 度测 定方 法需 要结 合处 方工 艺研 究中 得到 的 信息 进行 修订 完善 。口 服 缓释 制剂 临床 前的 动物 药动 学研 究一 般仅 作 为判 断其 在体 内具 有缓 释特 征的 参考 ，考 察 缓释 制剂 是否 存在 突释 现 象， 以保 证进 行临 床试 验的 安全 性。口 服 缓释 制剂 的设 计目 标是 延缓 制剂 在体 内释 放药 物的 速度 ， 以保 持 血药 浓度 平稳 。 因 此 ， 在 完 成 临 床前 研究 工作 ， 即 处 方 工艺 基 本确 定 、 建 立 临 床样 品质 量标 准和 进行 初步 稳定 性考 察后 ，
13、 须 通 过 临 床试 验 证实 制剂 的缓 释特 征是 否符 合设 计要 求 。若 体 内 试验 结果 未达 到设 计 目标 ，应 结 合体 内试 验结 果提 供的 信息 对制 剂的 处方 工艺 等进 行修 改 完善 ， 重 新 进 行体 内试 验 。 在 临 床 研 究阶 段如 选择 两种 或三 种 不同 释 药速 度的 处方 同时 进行 体内 试验 ，比 较 其体 内血 药浓 度 时间 曲线 ， 有 利 于 选 出具 有适 宜体 内释 放速 度的 处方 ， 同 时 也 有利 于进 行 体内 外 相关 性的 研究 。 三 、 制 备 口 服 缓 释 制 剂 的 常 用 技 术 三 、 制
14、备 口 服 缓 释 制 剂 的 常 用 技 术 三 、 制 备 口 服 缓 释 制 剂 的 常 用 技 术 三 、 制 备 口 服 缓 释 制 剂 的 常 用 技 术可 以 用多 种制 剂技 术制 备口 服缓 释制 剂 ，目 前 常 用的 有膜 包衣 技术 、 骨架 技术 和渗 透泵 技术 。 （ 一 ） 膜 包 衣 技 术 （ 一 ） 膜 包 衣 技 术 （ 一 ） 膜 包 衣 技 术 （ 一 ） 膜 包 衣 技 术膜 包 衣技 术是 常用 的缓 释制 剂制 备技 术之 一 ， 片 剂 、 颗 粒 、 小 丸甚 至 药物 粉末 均可 包衣 。膜 包 衣技 术通 过包 衣膜 控制 药物 扩散
15、到胃 肠液 的 速度 ， 控 制 和 调节 制剂 中药 物的 释放 速度 。 药 物 性 质 、 包 衣 材 料的 种 类 、 衣 膜 的 组 成 、 包 衣 厚 度 和包 衣工 艺等 是决 定制 剂缓 释效 果 的主 要 因素 。 缓 释 用包 衣材 料一 般为 水不 溶性 高分 子材 料 ，目 前 比 较常 用的 有渗 透 型丙 烯酸 树脂 和乙 基纤 维素 等 。 除 包 衣 材 料外 ， 包 衣 液 处方 中 一般 还包括溶剂（分散介质 ）、 增 塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳4定 剂 等其 他辅 料 ， 应 根 据 包 衣材 料的 特点 进行 筛选 ， 以 获 得 合适 的 渗透 性 和机 械性 能。 （ 二 ） 骨 架 技 术 （ 二 ） 骨 架 技 术 （ 二 ） 骨 架 技 术 （ 二 ） 骨 架 技 术 骨 架 技 术 是 指 药 物 和 一 种 或 多 种 惰 性 固 体 骨 架 材 料 通 过 压 制 或融 合 技 术 等制 成片 状、 小粒 或其 他形 式的 制剂 ，常 用的 是骨 架片 。 根 据 骨架 材料 的不 同 ， 一 般 分 为亲 水凝 胶骨 架 、 生 物 溶 蚀性 骨 架和 不 溶性 骨架 。 其 中 ， 亲 水 凝
