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1、药品生产质量管理规范2010年版解读 （无菌制剂） 无菌制剂变化 主要变化 级别的变化 监测方式的变化 对无菌控制（干热、湿热、过滤）要求提高 细化模拟灌装要求 强化无菌操作要求 人员着装及更衣 增加隔离技术及吹灌封技术要求 无菌制剂附录范围 第一章 范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无 菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以 及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 无菌制剂附录原则 第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定 用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种 微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受 的培训及
2、其工作态度是达到上述目标的关键因 素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并 经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它 质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理 或成品检验（包括无菌检查）。 无菌制剂附录原则 第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气 锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当 用正压气流保护并监测压差。 第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必 须在洁净区内分区域（室）进行。 无菌制剂附录原则 第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因 素
3、，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一 步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净 度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微 粒或微生物污染的风险。 无菌制剂附录洁净级别及监测 第三章 洁净度级别及监测 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度 要求，包括达到“静态”和“动态”的标 准。 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以 下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶 和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区 域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单 向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单 向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速 为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证 明
4、单向流的状态并经过验证。 无菌制剂附录洁净级别及监测 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低 的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁 净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度 较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 无菌制剂附录-洁净级别及监测 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态动态 (3) 0.5m5.0m(2)0.5m5.0m A级(1)352020352020 B级3520293520002900 C级3520002900352000029000 D级352000029000不作规定不作规定 无菌制剂附录-洁净级别及
5、监测 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点 的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气 悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬 浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空 气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两 种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和 动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮 粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照 ISO14644-1。 无菌制剂附录-洁净级别及监测 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的 便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒 子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向 流系统中，应当
6、采用等动力学的取样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌 装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别， 但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下 进行动态测试。 无菌制剂附录-洁净级别及监测 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子 进行动态监测： （一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的 结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日 常动态监控。 （二）在关键操作的全过程中，包括设备组装 操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。 生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可 能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操 作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测 的频率及取样量，应能及时发现所有人为干
7、 预、 无菌制剂附录-洁净级别及监测 偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时， 由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似 的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。 无菌制剂附录-洁净级别及监测 （四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长 度和弯管的半径对测试结果的影响。 （五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气 净化系统确认时的空气采样量不同。 （六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律 地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调 查。 （七）生产操作全部结束、操作人
8、员撤出生产现 场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的 悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。 无菌制剂附录-洁净级别及监测 （八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁 净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。 监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作 的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。 （九）应当根据产品及操作的性质制定温度、 相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净 度造成不良影响。 ISO标准 ISO等级序数 （N） 大于或等于表中被考虑的粒径的最大浓度限值（pc/m3空气浓度限值按3.2中的 公式计算） 0.1m0.2m0.3m0.5m1m5m ISO Class 1 102 I
9、SO Class 2 10024104 ISO Class 3 1 000237102358 ISO Class 4 10 0002 3701 02035283 ISO Class 5 100 00023 70010 2003 52083229 ISO Class 6 1 000 000237 000102 00035 2008 320293 ISO Class 7 352 00083 2002 930 ISO Class 8 3 520 000832 00029 300 ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000 注：由于涉及测量过程的不确定性，帮要求用
10、三个有效的数据来确定浓度等级水平。 ISO测试 最少的采样点数目 NL 最少采样点数（四舍五入为整数）。 A 洁净室或洁净区的面积，以计。 ISO测试 每次采样量 VS 每个采样点每次最少采样量，用升表示 Cnm 为相关等级规定的最大被考虑粒径之等级限值（pc/m3空气 ）。 20当粒子浓度处于该等级限值时，可被检测到的粒子数。 注：每个采样点的采样量至少为2升，采样时间最少为1分钟。 VS值很大时，需要的采样时间可能会很长，采用应顺序采样程序 无菌制剂附录-洁净级别及监测 第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状 况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如
11、 棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影 响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生 产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物 监测。 洁净 度级别浮游菌 cfu/m3 沉降菌（） cfu /4小时(2) 表面微生物 接触（） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级1111 B级10555 C级1005025 D级20010050 无菌制剂附录-洁净级别及监测 注： （1）表中各数值均为平均值。 （2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时 ，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并 累积
12、计数。 第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物 监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详 细说明结果超标时需采取的纠偏措施。 微生物检测 表面检测 接触碟 监测时限及报告 全程 如实报告 不折算 动态监测 无菌制剂附录-洁净级别及监测 第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。 注： （1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒 后方可密封等状况； （2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配 制等状况。 洁净 度级别最终灭 菌产品生产操作示例 C级背景下 的局部A级 高污染风险 (1)的产
13、品灌装（或灌封） C级 1.产品灌装（或灌封）； 2.高污染风险 (2)产品的配制和过滤 ； 3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂 等的配制、灌 装（或灌封）； 4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处 理。 D级 1.轧盖； 2.灌装前物料的准备； 3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。 无菌制剂附录-洁净级别及监测 洁净 度级别非最终灭 菌产品的无菌生产操作示例 B级背景下的 A级 1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封 ）、分装、压塞、轧盖(2)等； 2.灌装前无法除菌过滤 的药液或产品的配制； 3.直
14、接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状 态下的转运和存放； 4.无菌原料药的粉碎、过筛 、混合、分装。 B级 1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运； 2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存 放。 C级 1.灌装前可除菌过滤 的药液或产品的配制； 2.产品的过滤 。 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。 注： （1）轧盖前产品视为处 于未完全密封状态。 （2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧 盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少 符合A级区
15、的静态要求。 无菌转移 灌装到冻干 无菌制剂附录隔离操作技术 第四章 隔离操作技术 第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中 完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能 够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输 装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相 连的全密封系统。 物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。 隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌 生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净 区。 无菌制剂附录隔离操作技术 第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后 方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所 有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境 的空气质量、隔离操作器的消毒、传递
16、操作以 及隔离系统的完整性。 第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系 统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检 漏试验。 无菌制剂附录吹灌封技术 第五章 吹灌封技术 第十七条（略） 用于生产非最终灭菌产品的 吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人 员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该设备 至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条 件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到 标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达 到标准。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当 安装在D级洁净区环境中。 无菌制剂附录吹灌封技术 第十八条（略） 因吹灌封技术的特殊性，应 当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在 线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁 净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备 关键区域内的操作，包括灌装开始
