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1、第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略 (2)(2) -类药性质类药性质 (Drug-like Properties(Drug-like Properties ) ) 一、Introduction o 类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分 布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能在人体一期临床试验后生存下来的化合物 。 o 类药性质是分子的内在性质，药物化学 家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质 ，而且还在于优化它们的类药性质。 o 类药性质是药物发现的组成部分之一 n结构特征决定了化合物在体内的药动学和 毒性 n性质良好的化合物，可减少低效的研究、 失败率和费用 n评
2、估优化ADME/Tox性质是药物发现的 重要方面 n最佳候选药物具活性和性质上的平衡 药物发现中应关注的诸多性质 o 结构特征 n氢键 n亲脂性 n分子量 n极性表面积 n形状 n反应性 o 物理化学性质 n溶解度 n渗透性 n化学稳定性 o 生物化学性质 n代谢（一相、二相） n蛋白结合和组织结合 n转运（摄取、外排） o 药动学(PK)和毒性 n清除率 nt1/2 n生物利用度 n药物-药物相互作用 nLD50 药动学和毒性：药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，清除率，半衰期，生物利用度，LDLD50 50 物理化学性质：物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性溶解度，渗透性，化
3、学稳定性 生物化学性质：生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和 结构特征：结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKapKa，形状，反应性，形状，反应性 生物系统 物理环境 蛋白质 化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。 化合物性质影响药物发现研究质量 o 溶解度低: 体外生物活性低或不一致 o 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 o 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降) 不一致 o 血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低 o P
4、K差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效 差。 从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败 率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。 改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质 。 活性优化 活性和性质优化 活性 好的药物 好的配体 性质 新颖 性 药动性 安全性 活性 选择性 稳定性 溶解 性 药物发现的成功需要同时平衡不同的变量 生命系统中药物暴露的屏障 o 屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 o 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减 少 o 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢 、合理的消除和低毒性。 药物经体内屏障输送到靶器官的概
5、述 上皮渗透性 被动 pH 38 Pgp外排 血-器官特殊渗透性 被动 Pgp外排 胃小肠门静脉肝血液肾器官细胞 靶标 溶解度 pH 38 稳定性 代谢 稳定性 一相 二相 蛋白结合 肾单位 渗透性 尿排泄 分布 （全身） 细胞内分配 和代谢 稳定性 pH 2 酶 稳定性 pH 38 酶 胆汁排泄稳定性 酶 渗透性 被动 Pgp外排 二、物理化学性质 1.从结构快速描述特征的规则 o Lipinski规则(类药性5原则) n分子量 500 nClog P 5 n氢键给予体 5 (NH, OH数目的总和) n氢键接受体 10 (N, O数目的总和) o 口服吸收好的化合物中，90%符合此规则;
6、同 时违背上述两项的化合物, 成药的概率较小。 (Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3) Lipinski 规则计算氢键数目实例 官能团氢键供体氢键受体 羟基1(OH)1(O) 羧酸1(OH)2(2O) C(O)NR202(N, O) 伯胺2(NH2)1(N) 仲胺1(NH)1(N) 醛01(O) 酯02(O) 醚01(O) 腈01(N) 吡啶01(N) o Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合 ； n10个可旋转化学键 n140极性表面积，或12个氢键总 数（受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键
7、数 目是决定口服生物利用度的重要因素 Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623. 例: Lipinski规则 Veber规则 - - 氢键供体数=7 可旋转键数=11 分子量=543 PSA=206 ClogP=-1.7 氢键总数=19 氢键受体数=12 根据计算，其口服生物利用度约5% 例: 神经肽YY1拮抗剂 效价=2mol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋转键数=6 效价=1 nmol/L, 口服吸收差 氢键供体数=1 氢键受体数=6 分子量=591 Log p=7.3 PSA=5
8、0 可旋转键数=14 氢键总数=6 o “Rule of 3”规则(Oprea,T.I.) -类先导化合物(Lead like compound)规 则 nMW 300 nClog P 3 n可自由旋转键 3 n氢键供体 3 n氢键受体 3 n极性表面积60 作用于中枢的化合物结构特征 o 血脑屏障理化性质规则(Pardridge) n氢键总数810 n分子量400500 n非酸类化合物 o Clark和Lobell规则 nN + O 6 nPSA 6070 n分子量 450 nLogD = 13 nClogP - (N+O)0 例: 三氟拉嗪 碱类 pka=7.81 CNS+ 吲哚美辛 酸类
9、 pka=4.18 CNS- 2. 亲脂性 o 亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定 因素之一 nLog P: 化合物的所有分子均以中性形式存 在的pH条件下，其分配系数的对数 Log P = Log (Compd.organic/Compd.aqueous) nLog D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部 分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此 pH条件下其分配系数的对数 Log DpH(x) = Log(Compd.organic/Compd.aqueous) 亲脂性的影响 Log P 影响系列化合物的口服生物利用度。口服后被动扩散渗透的化合物，通常 Log P 中等者(1-3
10、)吸收最佳，而Log P 值更高或更低时，吸收都将降低。 Log D7.4 对类药性的影响 Log D7.4对类药 性的影响在体内的一般影响 1溶解度高分布容积低 被动跨细胞扩散渗透率低口服吸收和血脑屏障通透不利 分子量5溶解度低高分布容积（特别是胺类） 渗透性高口服吸收不利，且变异大 代谢高 计算机预测亲脂性 70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件 ) 反相法测定亲脂性 Lombardo, F. etal. J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928. 3. pka o Pka显示一种化合物的离子化能力； o 离子化能力是决定溶解度和渗透性的主
11、要因素; o 当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓 度相同； o 随着pka增加，碱性化合物的碱性增加；酸性化合 物的酸性则随pka降低而增强。 上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子 化5% Handerson公式 弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例 pKa pHHA%orBH+%A -%orB% 399.910.09 299.010.99 190.919.09 050.050.0 -19.0990.91 -20.9999.01 -30.0999.91 酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例 酸类pKa 三氟乙酸0.23 三氯乙酸0.9 二氯乙酸1.3 氯乙酸2.9
12、甲酸3.8 苯甲酸4.2 琥珀酸4.2， 5.6 乙酸4.8 苯硫酚6.5 对硝基苯酚7.2 间硝基苯酚9.3 苯酚10.0 碱类pKa 胍13.6 乙酰胺12.4 四氢吡咯11.3 哌啶11.1 甲胺10.6 哌嗪9.8， 5.3 三甲胺9.8 甘氨酸9.8 吗啉8.4 咪唑6.8 吡啶5.2 喹啉4.9 苯胺4.9 三唑2.5 嘌呤2.4 嘧啶1.2 二苯胺0.8 药物pKa举例 酸类pKa 青霉素V2.7 水杨酸3.0，13.8 乙酰水杨酸3.5 双氯芬酸4.1 磺胺噻唑7.1 苯巴比妥7.4，11.8 苯妥英8.3 对乙酰氨基酚9.9 咖啡因14 碱类pKa 咖啡因0.6 奎尼丁4.1
13、，8.0 甲苯磺丁脲5.3 可卡因8.4 麻黄碱9.4 丙咪嗪9.5 阿托品9.7 pKa 对系列化合物活性的影响 计算机软件预测pKa方法 4.溶解度 The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006
14、, are classed as high solubility. Takagi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643. o 低溶解度化合物 n口服给药,吸收与生物利用度差 n人为造成生物测定活性值低 n测定结果错误（生物学和性质试验） n药物开发困难，开发时间延长(制剂) n无法制成
15、静注剂型 药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定 因素之一。 o 影响溶解度的基本结构特征 n亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键 、离子作用 n分子大小、分子量、分子形状 nPka:取决于官能团的电离能力 n晶格能：由晶体堆积和熔点决定 Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25) S:溶解度 a. 溶解度效应 L-685,434 IC50 = 0.3 nmol/L ClC95 = 400 nmol/L 无口服生物利用度 茚地那韦 IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24100 nmol/L 人口服生物利用度为60% 溶解度对 口服生物 利用度的 影
16、响 b. 标准和分类 最大吸收量（MAD，mg）777070700700 人体剂量（mg/kg)0.10.1111010 渗透率（Ka，min-1）0.0030.030.0030.030.0030.03 （低）（高）（低）（高）（低）（高） 最低可接受溶解度（mg/mL）0.0350.00350.350.0353.50.35 在给定剂量和渗透率下，达到人体最大吸收所需要的最低可接受（目标）溶解度 溶解度和渗透性是实现最大吸收的两个主要因素 该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量 （mg/kg）时需要的溶解度 （g/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka） 分类 o 12000.220.0390.110.15 5-OMe, 7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16 含醚侧链，活性良好，溶解度低；5或6位引 入含氨基
