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1、Brugada综合征 现代认识,赵永辉河南省人民医院心内科2008-12-13,1992年西班牙巴塞罗那大学的Brugada P和Brugada P兄弟报道了一组8例心脏性猝死患者 猝死时心电图呈多形性室速和室颤 临床、生化、超声及血管造影均无器质性心脏病变 特殊静息心电图：右束支阻滞伴 V1-V3导联ST段抬高,1998年， Brugada等又报道了由西班牙、法国、意大利、荷兰等近20家医院的63例病例 41例1次的心脏骤停或晕厥发作史 22例无症状病人在随访期间，6例 发生了心脏事件此后，世界各地不断有类似病例报道,1996年， 美籍华裔学者严干新首先将Brugada兄弟报告的病征 Vl-
2、V3类右束支传导阻滞心电图变化 特发性室速、室颤、心脏性猝死 命名为 Brugada综合征 因其发病率高、猝死率高等临床特征使其成为全球高度关注的一个疾病！Yan GX，Antzelevitch C. ellular basis for the electrocardiographyjwaveJ. Circulation，1996，93:372-,Brugada 综合征的流行病学, 世界各大洲均有报道，但主要分布于亚洲，尤其东南亚多见。在日本、菲律宾、越南、泰国是40岁以下人群仅次于交通意外第二位的死亡原因。 男女发病率差异明显，男女比例 10：1，发病年龄多数在3040岁之间（多为中青年男性
3、2 80岁）。 约占所有心脏性猝死者的4% -12%，占无器质性心脏病猝死者的20% -60%，在人群中的发病率约为1-5/l000。,Brugada 综合征的流行病学,在中国，1069例健康体检汉族人群，Brugada心电图征的检出率7.5： 均为男性 Brugada 心电图征携带者的年龄为23 60 平均（36. 75 11. 80）岁 II型50%，III型50%云南地区， 30726例健康体检人群，包括汉族30 387 例、彝族63例、白族276例，均无器质性心脏病，Brugada波检出率为0.82%: 男:女=5.66: 1 男性平均年龄(50.5士17.4)岁，女性平均年龄(44.
4、8士15.6) 岁，发病年龄无统计学意义 1型10.40%，II型41.50%，III型58.10%由于Brugada 心电图征可表现为间歇性和隐匿性，部分患者基线心电图正常，需行激发试验后方表现出阳性心电图，因Brugada 心电图征的的人群发生率可能更高,Brugada综合征的分子遗传学,Brugada综合征是一种编码心脏离子通道基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病原发性心电疾病： 心电图具有特征性的 “三联征”： 类右束支阻滞； 右胸导联（1V3） ST呈下斜形或马鞍形抬高、T波倒置； 临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥、甚至猝死。,Brugada综合征的分子遗传学,1. SCN5A：
5、 约18%-30% Brugada综合征与心脏钠离子通道亚单位基因SCN5A突变有关。家族病例比散发病例的SCN5A基因突变率要高。目前，已发现近100余种SCN5A基因突变，引起钠通道功能减弱的主要机制: 钠通道表达异常; 钠离子流激活、失活、复活的电压和时间依赖改变; 钠通道进人中间态失活和恢复较慢 钠通道失活加速。,人类心脏Na 通道是由一个亚基和(230 kD、约2 016个氨基酸)和1、2亚基共同构成的。其中亚基是完成功能的主要部分，但与B亚基共同表达可增加功能性通道的数量，改善门控特性 Na 通道a亚基是由四个结构域D1-D4构成，胞浆内有肽链连接。每个结构域有6个跨膜部分Sl-S
6、6，S5-S6之间的肽链深入到膜中间，称为P区，形成通道的孔道，带正电荷的S4螺旋为电压感受器,D,Brugada综合征的分子遗传学,2. GPDIL BS的另一个致病基因，最近，这个基因被证实是位于3p24上的GPDIL（甘油-3磷酸脱氢酶1 ）基因 ，靠近SCN5A(3p21)，测序发现第6号外显子上的高度保守区存在A280V突变困，此突变可使钠电流峰值降低61.4%，对钠电流激活、失活的动力学特征无明显影响。因此，GPDIL基因突变也是通过内向钠通道功能下降机制导致Brs的发生。1. Weiss R。Clinical and molecular heterogeniy in the Br
7、ugada syndrome： a new gene locus on chromosome 3. Circulation, 2002:7072. London B. A new mutation in GPDIL causes Brugada syndrome. Heart Rhythm, 2006: 32,Brugada综合征的分子遗传学,3. 另外，研究认为凡影响复极1相末内外离子流平衡因素，如编码瞬时外向钾电流（Ito）、ATP依赖的钾电流、钙-钠交换电流等离子通道的基因突变都可能是Brugada综合征的分子生物学基础。,Brugada综合征的临床表现,Brugada综合征具有较宽的临
8、床疾病谱，从静息基因携带者、晕厥反复发作者到猝死，提示Brugada综合征具有明显的遗传异质性。,Brugada综合征的临床表现,主要症状：晕厥或猝死，多在夜间睡眠中发生(故有意外夜间猝死综合征之称)。患者平时无心绞痛、胸闷、呼吸困难等症状。美国疾病控制预防中心的回顾性分析表明，与冠心病患者的猝死不同，Brugada综合征猝死大多发生在10pM与8Am之间，伴有呻吟、呼吸浅慢而困难，发作时心电图监护几乎均为室速、室颤。家族史： Brugada综合征具有家族遗传倾向性， 60有家族史，因此发现该症先证者后，应对其家系进行心电图普查。散发性病例可能与新的基因突变有关。 无症状者：多由体检或猝死者家
9、系调查中发现异常心电图表现，无任何临床症状。无症状者在长期随访中可发生晕厥或猝死。,Brugada综合征的临床表现, 影像学检查：超声心电图、 MRI无特异性改变。 心血管造影：心室造影和选择性冠脉造影正常。 运动试验:阴性 心肌活检或尸检:无明显异常,Brugada综合征的临床表现, 心电图表现： 间歇性：不同次心电图记录中，该波时有时无 多变性：不同次心电图记录中，该波的类型和程度均显著不同 隐匿性：一般情况下Brugada波不出现，应在药物激发试验后才出现 这些给临床诊断带来了一定困难，造成误诊、漏诊,Brugada综合征的临床表现, 心电图表现： 概念： J点：是指QRS波群与ST段交
10、界处的一个突发性转折点，它标 志着心室除极的结束、复极的开始。 J波: J点之后的顿挫称为J波，1950年由Osborn首先描述，故 又称Osborn氏波。心电图上J点抬高0.1 mV、时程 20 ms的圆顶状或驼峰状波称之为J波，又称为Osborn波。 J 波在人类可见于生理和病理状态。 J波的发生率在正常心 电图中约2.5 18.2 左右，多见于早期复极综合征。 Brugada波: Brugada综合征样心电图改变亦称之为Brugada 波，是心室复极异常的表现Shu J，Zhu T，Yang L，et a1STsegment elevation in the early repolari
11、zation syndrome，idiopathic ventricular fibrillation，and theBrugada syndrome：cellular and clinical linkageJJ Electrocardiol，2005，38(4 Supp1)：26,Brugada综合征的临床表现, 心电图表现 Brugada 波的分型及各型特征： 2005年Brugada综合征诊断和治疗第二次专家共识将其分为三型： I型： 以突出的“穹隆型”ST 段抬高为特征，表现为J 波或抬高的ST 段顶点2 mm，伴随T波倒置，ST段与T波之间很少或无等电位线分离； II型：J 波幅度
12、( 2 mm) 引起ST 段下斜型抬高(在基线上方并1 mm) ，紧随正向或双向T 波，形成“马鞍型”ST 段图型； III型：右胸前导联ST 段抬高 1 mm ，可以表现为“马鞍型”或“穹隆型”，或两者兼有。 注：穹窿型：coved type 马鞍型：saddleback type,Brugada综合征分型,表1 Brugada综合征各类型特征,注： 3种类型主要表现在右胸V1-V3导联，常在多个导联同时出现，并以V2导联最明显， 少数情况下V4导联亦可出现Brugada波,rugada综合征类型,三种类型Brugada波发生率和诊断意义,三种类型Brugada波发生率：一般人群中，II型、
13、III型检出率是I型的5倍（58/万：12/万），男性检出率远高于女性；已经确诊的Brugada综合征患者中，I型Brugada波阳性者占60%以上。言外之意，小于40%的Brugada综合征患者I型brugada波不典型，或呈隐匿性，需要进一步做药物激发试验。三种类型Brugada波诊断意义：I型具有较强的诊断意义，而II型、III型即使明确存在时亦无诊断价值，不能作为Brugada综合征的诊断意义。当Brugada波变的更加明显时，其发生致命性心律失常的危险增加；当Brugada波在某一时期变化幅度增大处于十分不稳定状态时，其具有更大的潜在性猝死危险。,Brugada波形成的细胞电生理机制
14、,正常情况下，心外膜(Epi)瞬间外向钾电流(Ito)明显，形成动作电位(AP) 的切迹(尖峰和圆顶)。心内膜Ito小，AP无明显的尖峰和圆顶,由Ito介导的Epi、Endo动作电位复极早期的差异可产生跨壁电压梯度，ECG上表现为J波或J点上移。凡影响Ito或AP1，2期内外向电流的因素都能改变J波的大小和形态(如低温和心率)。,生理状态下人类心电图的J波往往部分或全部重叠于QRS波群,心电图的J波和Epi心肌复极1期的“切迹”同步出现，低温29时变得明显。当温度降低时，Ito减小可能不如INa和ICa那么显著，加之本身激活减慢，故导致EpiAP上的切迹增大与增宽，因而原先部分或全部埋藏于QRS波中的小J波会随着温度的降低而显露出来,
