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1、Brugada 综合征,中国医学科学院 中国协和医科大学阜外心血管病医院赵新然,概述,Brugada 综合征是一种遗传性心脏离子通道疾病，其临床特征为:心脏结构正常；特征性右胸导联（V1V3）ST段呈下斜型(coved type)或马鞍型(saddleback type)抬高，伴有或不伴有右束支阻滞；致命性室性快速性心律失常（室速或室颤）发作引起反复晕厥和猝死。,历史回顾,1917年，菲律宾的医学杂志已有类似病例报道，称之为Bangungut（睡眠猝死时尖叫）在日本称之为Pukkuri（夜间意外猝死）上世纪70年代末，美国疾病控制中心报告东南亚移民中男青年猝死率异常增高，称之为难以解释的猝死综
2、合征（sudden unexplained death syndrome，SUDS）1986年Pedro Brugada和Josep Brugada等观察到一位波兰的3岁男孩反复发作晕厥和猝死，多次被其父成功复苏。其后Brugada等率先总结报道8例类似患者的临床特征，引起广泛关注。随后报道的病例迅速增加1996年被命名为Brugada综合征。,流行病学,BS占所有心脏猝死者的4%12%；占无器质性心脏病猝死的20%60%；多数为男性，男：女=8：1；多数在3040岁之间发病；人群中符合Brugada综合征心电图诊断标准的发生率在061/10 000，特发性室颤患者中达8%21%；在东南亚地区
3、发病率较高，在泰国和老挝的某些地区，每年BS导致死亡的自然人群中比例高达410/10 000，是年龄小于50岁、无心脏病史人群中最常见的猝死原因之一。,分子遗传基础,常染色体显性（不完全外显）遗传，15%患者无家族史，编码钠通道（INa）、短暂的外向电流（Ito）、IKATP、Na-Ca交换电流等通道的基因均被认为是可能的侯选基因，目前唯一已被证实的致病基因是编码钠通道亚单位的SCN5A基因。,分子遗传基础,分子遗传基础,SCN5A基因突变可能出现以下结果：通道的表达或细胞内转运过程阻碍，导致细胞膜表面功能性钠通道数量减少；钠通道动力学特征改变：失活加速、复活减慢，或通道处于中间失活状态的比例
4、增加；或者突变位于“孔结构”上，导致通透性破坏，通道无功能；混合型：既有蛋白表达的下降，又有动力学改变，最终导致钠电流丧失或减少。,Brugada综合征的细胞电生理机制,Antzelevitch等提出BS的细胞电生理机制可能是由于动作电位相折返引起的触发活动。正常情况下,心外膜由短暂的外向电流(Ito)引起动作电位切迹,心内膜无此种短暂的外向电流,产生一个跨壁电压梯度引起心电图上的J波。由于遗传突变引起钠通道电流密度下降，跨壁电压梯度增加，心外膜动作电位的切迹加重，引起ST段抬高,BS的细胞电生理机制,由于遗传突变引起钠通道电流密度下降，跨壁电压梯度增加，心外膜动作电位的切迹加重，引起ST段抬
5、高。如果心外膜复极先于M细胞和心内膜，则心电图上的T波为正相，ST段呈马鞍型抬高 (saddleback).如果钠电流进一步减少，心外膜动作电位延长超过M细胞和心内膜，切迹加重以至于跨壁电压梯度方向逆转，引起下斜型(coved-type)ST段太高和T波倒置。心外膜激动的延迟也可能导致 T波倒置。在这种情况下虽然有典型的Brugada图形，但并不引起折返，平衡电流的进一步位移导致一些部位心外膜动作电位穹隆(dome)丧失，表现为ST段抬高更加明显。心外膜动作电位穹隆丧失而心内膜正常引起明显跨壁复极离散度的增加，一个室早就可能产生折返型心律失常。心外膜动作电位穹隆正常与动作电位穹隆丧失之间的传导
6、通过2相折返机制引起局部再兴奋，这就可能引起联律间期极短的室早，诱发环行折返激动。,Brugada综合征的临床特征和诊断,（一）心电图：右胸导联（V1V3）J点和ST段抬高。2002年ESC发布的专家共识建议对于其异常心电图的定义和分型做了详尽的描述。 BS可同时合并LQT综合征和传导系统疾病如房室传导阻滞。,ESC的心电图定义和分型,心电图示例,BS异常心电图特殊情况,间歇性：以上的患者异常心电图可暂时正常化；多变性：指同一病人在不同时间的心电图在、型之间自行或在各种外界因素的影响下相互转换；隐匿性：虽然携带SCN5A基因突变，但其心电图始终正常，即使使用钠通道阻滞剂激发试验也不能显示；非经
7、典部位：已有下壁导联异常心电图Brugada综合征的报道。,临床表现,Brugada综合征多见于青年男性，临床好发恶性室性心律失常、晕厥，部分患者以猝死为首发症状，且多见于睡眠中。多数有猝死家族史，家系调查可发现家族成员中有异常心电图携带者；临床检查多无器质性心脏病。,药物激发试验,部分患者需行钠通道阻滞剂激发试验才能揭示诊断。ESC推荐的药物为：阿义吗林(ajamaline,1mg/kg,10mg/min)、氟卡尼(flecainide 2mg/kg,最大量150mg , 10min 内)和普鲁卡因胺(procainamide 10mg/kg, 100mg/min)。,诊断,病史和家族史是诊
8、断的关键。50%的病人有家族史，静态心电图呈典型改变（I型）即可做出诊断。,ESC于2000年建议的诊断标准,1.出现典型的下斜型（I型）心电图改变，且有下列临床表现之一，并排除其他引起ECG异常的因素，可诊断BS：记录到室颤自行终止的多形性室速家族心脏猝死史（45岁）家族成员有典型ECG改变电生理诱发室颤晕厥或夜间临死状的呼吸,ESC于2000年建议的诊断标准,2. II型和III型异常心电图者，经药物激发试验阳性，如有上述临床表现可诊断BS；3. 如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为BS，只能称为特发性Brugada征样心电图改变(idiopathic Brugada ECG p
9、attern)；4. 如果没有完全满足的心电图标准，但有上述临床表现中的一项或多项，诊断应慎重。,鉴别诊断,诊断BS应排除所有右胸导联ST段抬高的因素：LBBB、RBBB，左室肥大，急性心肌缺血或梗死，急性心肌炎，右室缺血或梗死，夹层动脉瘤，急性肺栓塞，中枢及外周神经系统的异常，杂环类抗抑郁药过量，高钙血症，高钾血症，可卡因中毒，ARVC(D)，LQTS。,预后和危险分层,BS猝死生还者每年的猝死发生率为69%，无症状者每年的猝死率为8%12%。高危组：指基础心电图异常伴有晕厥患者，或有过心脏事件的BS患者，应植入ICD；中危组：基础心电图异常的无症状患者，电生理检查可诱发的室性心律失常可作为植入ICD的参考；低危组：无临床症状的基因携带者或药物激发实验后出现I型心电图者，应长期随访，一旦出现症状，应对危险性进行重新评估。,治疗,唯一被证实为肯定有效的治疗为植入ICD。BS的的药物和非药物治疗见下表：,BS电生理刺激诱发室颤,BS药物激发室颤,展望,目前对Brugada综合征和其他特发性VF/VT综合征还所知甚少。将来的研究方向应该集中在对病人的家系进行进一步的基因连锁分析，以期从分子生物学角度发现全部的致病基因，从电生理的角度揭示该综合征离子通道异常的本质，并开发、评价特异性离子通道阻断剂和其他药物的作用。,谢谢,
