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1、浙江中医药大学附属第二医院,诊断:,约80%的腹水为肝源性，难治性腹水是肝硬化末期临床表现，患者1年存活率仅为25%。根据国际腹水协会定义难治性腹水是指用药物治疗不能消退或经排放腹水等治疗后药物不能防止近期（4周内）复发的腹水。包括利尿剂抵抗性腹水和利尿剂难治性腹水两个亚型。即利尿剂抵抗性腹水时患者对利尿剂有抵抗，利尿剂用至大剂量（螺内酯400mg/d呋塞米160mg/d）持续4天，体重不减轻或减轻甚微（200g/d），以及尿钠排泄50mmol/d者。利尿剂难治性腹水时患者出现对利尿剂不能耐受的并发症，如肝性脑病、低钠血症及氮质血症者，使利尿剂不能达到有效剂量。它们的共同特点是腹水经利尿剂治疗
2、不能消退或不能防止近期复发。,综合国内外文献，肝硬化难治性腹水（refractory ascites）的诊断应符合：肝硬化大量腹水出现以下情况之一者: 1、对利尿剂有抵抗，即利尿剂用至高剂量（螺内酯400mg/d呋噻米160mg/d）持续4天，体重不减轻或减轻甚微（180mmol/L(2mg/dl)。 3、 应用大量腹腔穿刺抽腹水后，于4周内腹水迅速再聚积者。,肝硬化腹水发生机制：,目前主要有三种学说即充盈不足学说、泛溢学说和外周动脉扩张学说。这些学说均基于肝硬化的基本病理生理特点和腹水形成的局部及全身因素。肝硬化的基本病理生理特点是门脉高压、低蛋白血症所造成的门脉系统两端毛细血管床内、外静水
3、压梯度与膨胀压梯度不平衡的局部因素和全身血流动力学变化（包括舒血管物质所致的外周血管阻力降低及扩张，有效动脉血容量不足）所致的全身血流动力学变化，激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾功能异常，最终导致钠、水潴留与高动力循环。局部因素是腹水发生的始动环节，全身因素是腹水加重、持续的因素。局部因素和全身因素互相联系、互相作用，形成恶性循环，使腹水成为难治性。,充盈不足学说（underfill theory）认为，肝硬化腹水是由于门脉系统两端毛细血管床内、外静水压梯度与膨胀压梯度不平衡，驱使淋巴液漏入腹腔所致，这是腹水形成的基本因素或局部因素。腹水形成始于局部因素，腹水形成意味着血
4、浆容量的丧失，使有效血浆容量减少，通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），影响肾血流量（RBF）及肾小球滤过率（GFR），导致钠、水潴留及内脏高动力循环。据此腹水形成在前，钠、水潴留在后，局部因素是始动因素，全身因素是继发因素。支持充盈不足学说的证据是Epstein的头外露浸水试验，该试验可使液体重新分布，组织外液重返血管内，消除血浆容量不足引起钠、水潴留的一系列刺激，恢复肾脏对钠、水的排泄。不支持该学说的主要依据是在腹水形成前已有钠、水潴留及血浆容量扩张现象，故该学说不能完备的解释腹水形成的全貌。,泛溢学说（overflow theory）认为肝硬化门脉高压症时，肝窦静水压明显升高
5、，通过肝内压力感受器及神经体液调节的肝肾反射，影响肾脏功能，引起钠、水潴留及内脏高动力循环，使门脉血流量增加，门脉压升高，门脉属枝静水压增加，促使其组织液漏入腹腔形成腹水。据此钠、水潴留在前，腹水形成在后，全身因素是腹水形成的始动因素，局部因素是腹水形成的继发因素。,支持该学说的依据是缩窄狗的上腔静脉，并进行端-侧门体分流（一种不能纠正窦内高压的门体分流），一组切断支配肝脏的神经，另一组则否。结果发现切断神经联系的狗，纵使摄入高钠饮食，仍能维持钠的平衡，而未切断者则呈正钠平衡。如果实验狗进行侧-侧门体分流（一种能纠正窦内高压的分流），即使不切断支配肝脏的神经，钠潴留亦明显减少。上述实验研究表明
6、，肝窦内压力升高可通过肝肾反射影响钠水的排泄。但泛溢学说不能解释腹水形成前早期肝硬化患者的交感神经张力增高及RAAS活性增强，因而也不能全面地阐明腹水形成的因素。,由于充盈不足学说和泛溢学说均不能全面地阐明腹水形成的机制。有人提出了外周动脉扩张学说（ peripheral aterial vasodilation theory）。外周动脉扩张学说认为肝硬化门脉高压时，舒血管物质（如胰高糖素、内毒素、血管活性肠肽、NO等）至体循环，引起外周动脉阻力降低及扩张，有效动脉血容量充盈不足，由此启动容量控制系统（容量感受器，压力感受器），反射性地激活神经体液因子（包括RAAS、垂体后叶释放精氨酸加压素A
7、VP、抗利尿激素ADH）,它们分别或同时作用于靶器官肾脏，引起肾入球小动脉收缩，RBF减少，GFR下降，钠、水潴留，导致血浆容量扩张、高动力循环。血浆容量扩张、高动力循环是机体恢复循环系统相对稳定的一种代偿机制，在无腹水的肝硬化患者，此种代偿机制足以抵销舒血管物质的血管扩张作用，循环系统在新的水平上保持相对稳定，肾脏排钠、排水恢复正常，故不发生腹水。,如果疾病进一步进展，代偿机制不足以抵销舒血管物质的扩血管作用，则容量控制系统、神经体液因子持续起作用，肾脏钠水潴留及内脏高动力循环有增无减，从而促进腹水形成。该学说的内涵主要为：局部因素是腹水形成的根据，全身因素是腹水形成的条件，全身因素通过局部
8、因素起作用。故该学说包括了充盈不足与泛溢学说的内容，能较全面地反映腹水发生发展的全貌。,肝硬化难治性腹水的治疗：,目前治疗难治性腹水主要有五种方法：,扩容以恢复肾小管对利尿剂的敏感性。有效血容量不足，肾血流量及肾小球滤过率下降是引起肝硬化难治性腹水的全身因素，故对明显低蛋白血症者应予白蛋白、血浆或低分子右旋糖酐，既可提高血浆胶体渗透压，提高血浆-组织液膨胀压梯度，防止腹水进一步增多，促进腹水吸收。又可改善血容量不足，增加肾血流量及肾小球滤过率，恢复肾小管对利尿剂的敏感性，增加尿量和尿钠的排出。同时应注意补液速度和补液量不宜过快过多，以免引起门脉压过快升高而诱发食管静脉曲张破裂出血。,大量腹穿放
9、腹水（LVP）+补白蛋白。大量临床实践证明腹穿大量放腹水后加补充白蛋白是临床治疗肝硬化难治性腹水的一种简易、快速、安全、有效的方法。一般按每次放腹水46升，每两周一次，每次放腹水后按放1升腹水补5克白蛋白。,腹水超滤浓缩回输术。腹水回输有两种方式，即腹水超滤浓缩回输静脉（AV）和腹水超滤浓缩回输腹腔（AP）。它们的基本原理是一样的。,（）腹水浓缩原理：腹水浓缩回输术是通过超滤、透析、吸附原理，达到去除腹水中中、小分子量的水等有害物质，保留白蛋白，最终消除腹水的目的。 （）设备结构原理：动力泵（正压泵）：提供腹水循环动力。空芯纤维滤过器：半透膜特性，实现超滤、透析、吸附。负压泵：提供排水动力。管
10、路：腹水循环通路。电脑控制系统：控制泵速，控制腹水流速、超滤速度等。辅助系统。 （）治疗原理：直接排除腹水。减轻对肾赃的压迫，使肾血流量增加，尿量增加。腹腔内总蛋白和白蛋白升高，腹膜回吸收通道开放，蛋白回吸收入血，血浆中总蛋白和白蛋白升高，利于腹水吸收。抑制肾素血管紧张素醛固酮系统，改善肾功能。使腹腔内内毒素下降，补体C3、巨噬细胞、蛋白明显上升，对防治腹腔感染、减轻内毒素血症具有重要意义。,1971年，Levy和Caroli报道自体腹水回输治疗肝硬化腹水成功，此后国内有人尝试这一技术。近十年来随着新技术、新材料的出现，这一技术逐步完善、成熟，已成为临床治疗顽固性腹水的有效措施之一。目前国内已
11、有多种具有国家专利的腹水回输治疗仪供应，使腹水回输术操作更方便、适应症更广、超滤速度更快、安全性更高。为了提高治疗顽固性腹水的疗效，从1999年起我们应用这一技术（AP），至今已治疗多种原因引起的难治性腹水60余例次。结果显示，所有患者腹胀很快减轻、胃纳增多，腹水快速减少，24小时尿量和尿钠排出明显增多，腹围缩小。血浆总蛋白及白蛋白上升。部分患者肌酐清除率明显上升，氮质血症改善。取得良好疗效。而且不良反应发生率低，仅2例次发生腹腔感染，经抗生素治疗7天后控制。,有关这方面的文献报道很多，腹水超滤浓缩回输腹腔术因其消退腹水快，操作方便，不良反应发生率低而成为目前临床最实用的治疗难治性腹水方法。腹
12、水超滤浓缩回输静脉治疗难治性腹水也有很好的疗效，而且血浆总蛋白及白蛋白上升更明显，但并发症也相对较多较重，安全性较差。,腹腔-颈静脉分流术（PVS）。在腹腔与上腔静脉间放置带有压力感受器、单向阀门的硅胶导管。利用腹腔与胸腔的压力差，使腹水由腹腔流入上腔静脉。目前临床上使用的导管是生物相容性很好的Denver管。其适应症是：（1）经严格内科治疗或外科手术减低门脉压后仍然无效的肝硬化腹水。（2）不适宜外科分流手术的难治性腹水。主要并发症有堵管、DIC、感染、电解质紊乱、心力衰竭和上消化道出血。,南京军区上海临床肝病研究中心、上海南洋胸心疾病研究中心傅青春、陈成伟、史强等对Denver管腹腔静脉分流
13、术治疗肝硬化难治性腹水做了临床评价。通过对10例肝硬化难治性腹水病人行Denver管腹腔静脉分流术。结果所有病人体重较术前平均降低2.7kg，腹围平均减少11.7cm，尿量平均增加1053.8ml/24h，肌酐和尿素氮改善，但白蛋白、谷丙转氨酶和凝血酶原时间无明显变化。术后生活质量明显改善。术后并发症包括堵管（2例）、发烧（2例）、腹膜炎（2例）、心衰（1例）和上消化道出血（2例）。所有病人均有生化DIC指标异常，但无临床表现。他们的结论是肝硬化难治性腹水病人行Denver管腹腔静脉分流术能明显增加尿量、降低体重、减少腹围、改善生活质量。有许多并发症发生，但经处理后可缓解。积累经验后，在肝硬化
14、难治性腹水治疗中会起相当重要作用。,经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）,经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunts, TIPS）是20世纪80年代末期发展起来的一种介入放射学技术，主要用以治疗门脉高压的并发症，首先用于门脉高压所致的反复消化道大出血，至90年代用于治疗难治性腹水的报导日渐增多。TIPS是一种门脉高压的减压术，类似于侧-侧门体分流术，可降低门脉高压及肝窦高静水压。早期研究结果是令人鼓舞的，经TIPS治疗的难治性腹水患者，74出现完全反应，即在治疗后3个月内腹水完全缓解，但仍需应用小剂量利尿剂以保
15、持此完全反应。18呈部分反应。,治疗后生存期能达12个月者常有下列特征：年龄60岁。治疗前血清胆红素22ummol/L(1.3mg/dL)；对TIPS治疗呈完全反应。TIPS对难治性腹水患者血流动力学的影响 术后的立即反应为心输出量增加，外周血管阻力降低。有反应者的动脉压呈轻度降低。治疗1天后血浆肾素活性及醛固酮水平无变化，去甲肾上腺素含量轻度升高。此后，大多数患者血浆肾素活性及醛固酮水平呈明显减低，与钠的排泄及腹水消退呈平行关系，去甲肾上腺素亦逐渐降至基线水平。,以上研究提示：尽管术后血管呈持续扩张，但RAAS仍保持抑制状况，这与LVP所致循环障碍的RAAS被激活不同。进一步研究表明TIPS
16、在增加心输出量、降低外周血管阻力基础上，能加重高动力循环，反而不利于腹水的完全消退，这从另一个侧面说明了术后必需持续应用利尿剂的原因。,疗效评价 Lebrec等随机对照研究提示，TIPS术后死亡率高于LVP治疗组，生存率相应地较LVP组低。25的患者发生肝性脑病，其中有些呈难治性。50的患者术后通道狭窄或闭塞。晚近学者们认为TIPS不失为治疗难治性腹水有希望的治疗方法，但尚需要进行多中心的随机对照研究，以确定TIPS在治疗难治性腹水中的地位。因此美国国立卫生研究院已将本法列为“不确定”疗法。,总之肝硬化难治性腹水是肝硬化末期的临床表现，以上所述治疗方法均有一定的疗效，尤其短期疗效都很好，但我们发现长期疗效仍不甚满意。肝硬化难治性腹水长期疗效的稳定有赖于对原发病的很好控制。积极尽早肝移植是提高肝硬化难治性腹水病人生存率的唯一办法。,肝硬化腹水的中医辨证分型施治,肝硬化腹水属中医“鼓胀”范畴，发病主要涉及的脏腑是肝脾肾三脏，其基本病机是气滞、血瘀、水停，为本虚表实，虚实夹杂病机特点，所以治疗大法为扶正祛邪，攻补兼施。肝硬化腹水的
