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1、APASL 慢加急性肝衰竭共识草案及其评述第三军医大学西南医院感染病科 王宇明 张南本届 APASL 会议不仅公布了 亚太乙肝防治指南,还公布了 APASL 慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF)共识讨论草案。一些专家对 ACLF 定义、诱因、病理生理、临床表现、诊断、鉴别诊断、预后、处理及众多尚未澄清的问题进行了分析讨论,这对提高 ACLF 的研究水平,无疑具有重要价值。但必须指出,有关 ACLF 上述问题的共识,不可能局限在 APASL 范围之内,更不可能仅依靠少数国家的少数学者来完成,这些正是本次共识讨论的最大局限性。以下将介绍该共识草
2、案的主要内容以及我们对其中不足之处的初步分析。慢加急性肝衰竭的 8 项定义一、 慢加急性肝衰竭定义1. 在慢性肝病(先前诊断或未诊断) 基础上,因急性诱因作用,临床表现为黄疸和凝血障碍,4 周内并发腹水和(或)肝性脑病。2. ACLF 的临床亚型包括:1 型 ACLF: 在发展为肝衰竭之前, 虽有慢性肝病但肝功能代偿良好;2 型 ACLF: 在发展为肝衰竭之前,已经存在失代偿肝硬化。二、 ACLF 急性诱因定义1. 感染性因素:嗜肝或非嗜肝病毒感染;乙型肝炎( 显性或隐性)或丙型肝炎再激活; 其他影响肝脏的感染因素。2. 非感染性因素:酒精:4 周内饮酒史;肝毒药物、中草药;自身免疫性肝炎或
3、Wilson 病发作;静脉曲张出血(未达成共识);外科手术。3. 未知的肝毒因素。三、 ACLF 慢性肝病定义1. 慢性肝病包括:所有病因引起的代偿性肝硬化;慢性肝炎; 非酒精性肝病;胆汁淤积性肝病和代谢性肝病。2. 慢性肝病不包括:脂肪变性。四、 ACLF 肝衰竭定义1. 黄疸:血清总胆红素5 mg/dl(85 mol/L)和凝血障碍国际标准化比率(INR)1.5 或凝血酶原活动度(PTA)40%。2. 腹水和脑病:由体格检查确定。五、 ACLF 病理生理1. 脂多糖(即内毒素) 诱发的肝细胞凋亡,循环障碍引发的缺血性损伤。2. 自发性腹膜炎:可引发脓毒症或全身炎症反应。六、 ACLF 临床
4、表现1. 肝功能异常:黄疸、低蛋白血症、腹水。 2. 循环障碍:在 ACLF 中,肝硬化循环改变进一步加重。相关研究证明,分子吸附再循环系统(MARS)可以通过有效地改善 ACLF 的血液动力学,提高患者生存率。3. 多器官衰竭:门体分流型肝性脑病(PSE);肝肾综合征(HRS) 。4. 高病死率。七、 ACLF 鉴别诊断1. 与急性肝衰竭(ALF)相鉴别:ALF 是指预先不存在肝硬化的患者出现凝血异常(通常 INR1.5)、不同程度的意识改变(脑病),疾病持续时间少于 26 周。Wilson 病患者、垂直获得性 HBV 感染者或自身免疫性肝炎患者尽管存在肝硬化可能,但如果被诊断时间小于 26
5、 周,也可包括在 ALF 之内。2. 与失代偿肝硬化相鉴别 :ACLF 必须与慢性失代偿性肝病( 即失代偿性肝硬化) 进行区别。虽然两者均属于在慢性肝病基础上发生的肝衰竭,但其病程特点明显不同。慢性失代偿性肝病表现为肝功能缓慢进行性逐步下降,直至不可逆性的肝衰竭。而 ACLF 是指慢性肝病( 通常是指肝硬化) 患者在肝脏功能变化处于相对稳定的状态下,因各种急性损伤,如乙型肝炎病毒(HBV) 突破、特异性免疫应答激活、合并其他肝炎病毒感染、药物性肝损害、酒精性肝损害或身体其他部位的感染和炎症等,导致肝脏功能迅速恶化直至肝衰竭。八、 ACLF 不同亚型预后区别Kamath 认为 1 型和 2 型肝
6、衰竭患者在病程、人工肝治疗效果及结局方面存在差异。尚在讨论中的 11 个问题一、肝活检Archana Rastogi 认为 ,ACLF 的组织病理学表现多种多样,肝活检对于确定病因是重要的辅助检查措施,他建议对于 ACLF 个体应尽可能施行肝活检。二、ACLF 的血液动力学Ashish 认为,测定 ACLF 的肝静脉压力梯度值(HPVG)可用于鉴别代偿性和失代偿性肝硬化。高度静脉曲张提示患者预后较差。Kamath 认为,HPVG 测定后有可能引发感染或炎症。Jalan 认为肝脏血液动力学改变与患者死亡相关。三、 疾病严重性评估Hamid 建议将 ACLF 分为轻度、中度和重度,这将有助于确定治
7、疗方案。他认为评估 ACLF 严重性最好的分类方法是从疾病发生开始分为多个时间点。Sarin 建议将 ACLF 分为轻度( 无器官衰竭)、中度(1 个器官衰竭 )和重度(1 个以上器官衰竭)。四、 ACLF 的预后因素Kamath 认为患者预后依赖于肝病的严重程度和急性损害的性质,他建议须早期发现 ACLF 前期患者;多器官衰竭提示预后不良;基于器官衰竭的评分系统在 ACLF 早期不够敏感; 早期干预治疗有助于改善患者预后。五、 ACLF 严重性评分John 认为,虽然脓毒症相关性器官衰竭 (SOFA)评分和急性生理及慢性健康评分(APACHE)最初不是用来评价肝病严重性的工具,但仍可用于 A
8、CLF 预后评估。 John 还认为,全身炎症反应综合征、游离肌动蛋白 Gc 蛋白水平、SOFA 基线和 24 小时变化也是判断急性严重性的指标; 除此之外靛氰绿清除率可以反映肝脏灌注和肝功能状态,与 APACHE相比在预测 ICU 病人存活方面显示有较高的预测精度。六、 ACLF 的结局Hitendra 认为,30%50%的病人发生肝脏相关并发症,多数病人死于多器官功能衰竭。未经治疗的 ACLF 患者 75%死亡。七、 ACLF 的治疗Piyawat Komolmit 认为,ACLF 的治疗包括:一般支持治疗; 防止并发症的发生;特殊并发症的治疗;延缓疾病进展包括相关疾病的治疗、人工肝支持系
9、统治疗和肝移植前准备。八、 ACLF 患者的肝移植Fan 认为 ,需要肝移植的患者应选用英国皇家学院标准(KCH)进行评估,对于肝肾综合征应实施早期干预。未达标准的患者如果出现以下情况应及早进行肝移植:血液动力学不稳定; 需要大剂量血管收缩剂;严重的细菌感染或真菌感染;脑水肿和颅内出血的病人。九、 ACLF 患者的抗病毒治疗Samir Shah 认为,对于乙型肝炎相关 ACLF 应进行抗病毒治疗。拉米夫定可以短期应用 ,但考虑长期效果和耐药等问题可应用恩替卡韦。对接受化疗的 HBsAg 阳性病人推荐进行预防性抗病毒治疗。十、 ACLF 的肾衰竭治疗对 ACLF 伴肾衰竭者,Wai 提出可采取如
10、下措施:ICU 监测;与患者本人和家属探讨活体肝移植的有关事项;适当的抗生素/抗真菌治疗;静脉应用白蛋白; 适当的营养支持治疗;如果血肌酐升高或尿量减少则采用特利加压素;纠正低血压;应用连续静脉-静脉血液透析治疗; 应用分子吸附循环(MARS) 系统治疗;除外肾前原因引起的肾功能衰竭;?輥?輯?訛肾脏替代治疗;?輥?輰? 訛特利加压素和白蛋白同时应用;?輥? 輱?訛对未行肝移植患者进行 MARS 支持治疗目前还存在争议。十一、 ACLF 的未来治疗Diedier Samuel 提出 ,对 ACLF 的未来治疗可采用标准体外肝支持系统 (MELS)和肝细胞移植治疗。Jalan 提出是否采用体外肝
11、脏支持装置(ELAD)治疗? 这些措施治疗效果有待更多研究证实。评述:共识草案中的 6 点不足 ACLF 不应与肝衰竭割裂开来。目前国际上已将肝衰竭分成急性和慢性两大类,其中我国将前者分成急性肝衰竭(ALF)和亚急性肝衰竭(SALF),将后者分成慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF);英国 Williams 亦随之将肝衰竭分成急性肝衰竭(ALF)、ACLF 和慢性肝衰竭(CLF), 其中 ALF只包括起病 8 周以内肝衰竭 (9 周26 周归属如何未说明),而 ACLF 及 ALF 与我国定义几乎一致。 将 ACLF 分成 1、 2 型是否合理,缺乏循证医学证据,值得商榷。 对 CL
12、F 如何分型,草案未予明确。2 型 ACLF 实际上与失代偿性肝硬化的后期相重叠。 按草案将血清总胆红素定为85 mol/L 是否恰当?因为失代偿性肝硬化或终末期肝病患者黄疸不一定突出,但在最后阶段(终末期)达到本标准者比比皆是。同时,迄今为止的报道发现,ACLF患者血清总胆红素升高十分突出,故众多学者提出其界定值应342 mol/L(20 mg/dl)。我国为了与多年的重型肝炎和肝衰竭标准相一致,在 2006 年肝衰竭指南中仍沿用171 mol/L 的标准。 如果以失代偿性肝硬化命名取代 CLF 命名(即取消 CLF 命名), 则将出现以下问题:从命名上看只有先承认 CLF 的存在,才可能有
13、 ACLF;将 PTA40%,而血清总胆红素未达 85 mol/L 者从肝衰竭范畴中剔除不合适;部分失代偿性肝硬化或终末期肝病患者未见慢加急过程 ,即已达到 ACLF 2 型标准 ;即使上述病人缓慢进展的最后阶段,大部分可达 ACLF 2 型标准,但其病理生理过程并无明显变化,即并无慢加急过程。 既然 ALF 和 CLF 两大类肝衰竭的本质差异在于前者以肝坏死为主(无论是否将其分成 ALF和 SALF 两型),而后者则以失代偿为主(目前已公认可分为 ACLF 和 CLF 两型), 则理应将其明确区别开来。区别这两大类病理生理过程的意义,并不在于定义本身,而在于其处理、预后等诸多方面存在极大差异,不应混淆。
