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1、2019/11/1,1,基因多态性 与疾病发生遗传易感性,Gene Polymorphism and Genetic Susceptibility to Disease,2019/11/1,2,提 纲,单核苷酸多态性 Single Nucleotide Polymorphism 基因多态性与疾病发生遗传易感性 Gene Polymorphism and Genetic Susceptibility to Disease 基因多态性与基因转录调控 Gene Polymorphism and Regulation of Gene Transcription 展望 Future Prospects,
2、DNA Structure,2019/11/1,4,基因突变,基因突变（mutation)：由于DNA碱基对的置换、插入或缺失而引起的基因结构的变化，亦称点突变。 根据基因结构的改变方式，基因突变可分为碱基置换突变和移码突变两种类型： 碱基置换突变：由一个错误的碱基对替代一个正确的碱基对的突变叫碱基置换突变。碱基替换过程只改变被替换碱基的那个密码子，也就是说每一次碱基替换只改变一个密码子，不会涉及到其他的密码子。 移码突变：基因中插入或者缺失一个或几个碱基对，使DNA的阅读框架（读码框）发生改变，导致插入或缺失部位之后的所有密码子都跟着发生变化，结果产生一种异常的多肽链。,2019/11/1,
3、5,基因突变,根据遗传信息的改变方式，基因突变又可以分为同义突变、错义突变和无义突变三种类型： 同义突变：DNA的一个碱基对的改变并不会影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，这是因为改变后的密码子和改变前的密码子是简并密码子，它们编码同一种氨基酸，这种基因突变称为同义突变。 错义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变为决定另一种氨基酸的密码子的基因突变叫错义突变。这种基因突变有可能使它所编码的蛋白质部分或完全失活。 无义突变：由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码子变成一个终止密码子的基因突变叫无义突变。,2019/11/1,6,单核苷酸多态性,单核苷酸多态性（s
4、ingle nucleotide polymorphism，SNPs）：是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500-1000个碱基对中就有1个，人类30亿碱基中大约有1000万个SNPs。 SNP所表现的多态性可以只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换(transition，嘌呤嘌呤或嘧啶嘧啶)或颠换(transversion，嘌呤嘧啶)所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。,2019/11/1,7,单核苷酸多态性,理论
5、上，SNPs可以分二、三和四等位基因，但人类一般为二等位基因（biallelic）。二等位基因有4种不同类型，包括1种转换CT (GA)和3种颠换CA (GT)、CG (GC)、TA (AT)。四种SNPs类型在人类中的发生频率不同，最常见的为CT (GA)转换，约占2/3，其它3种类型发生的频率相同。之所以转换几率高，可能是因为CpG二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发地脱去氨基而形成胸腺嘧啶。,单核苷酸多态性,Example of an SNP comprising a GA substitution Electropherograms pr
6、oduced by fluorescence-based sequencing using an ABI 3700 showing the genomic DNA from an individual homozygous for G at the site of the SNP (a) and an individual homozygous for A (b). The base substitution is denoted by an arrow.,2019/11/1,9,单核苷酸多态性,人类基因组中大约估计每个基因有2个常见的错义突变 在公共数据库中至少有500万个SNPs。 仅有少
7、量（可能为50,000250,000）SNPs在一定程度上（小到中等度）能反映与疾病发生危险相关的表型。 根据SNP在基因中的位置，可分为基因编码区SNPs（Coding-region SNPs，cSNPs）、基因周边SNPs（Perigenic SNPs，pSNPs）以及基因间SNPs（Intergenic SNPs，iSNPs）等三类。 SNPs在基因组中的分布十分广泛，但不同的区域出现的频率不同。人类单碱基等位基因十分稳定。 人类SNPs大部分(85%)是共有的。,2019/11/1,10,单核苷酸多态性,63% Intronic（内含子） 24% Locus region（基因座区）
8、11% Untranslated region（非翻译区） 1% Nonsynonymous（nsSNPs，错义SNPs） 1% Synonymous（同义SNPs） 1% Splice site（剪接位点） 1% Unknown coding variant（不明编码变异）,SNPs分布区域：,2019/11/1,11,单核苷酸多态性,SNPs应用 多基因病和复杂性疾病如人类肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、老年性痴呆等的遗传连锁分析(linkage analysis)及关联分析(association analysis)，用于疾病易感基因定位和克隆。 “药物基因组学”(pharmacogeno
9、mics)研究中用于揭示人群中不同个体对不同药物的敏感性差异的根本原因。 法医研究的罪犯身份的鉴别、亲子鉴定等。 在器官移植中供体和受体间的配对选择。 研究人类起源、进化和群体遗传学特征。,人类基因组SNPs研究所揭示的人种、人群和个体之间DNA序列的差异以及这些差异所表现的意义将对疾病的诊断、治疗和预防带来革命性的变化。,2019/11/1,12,单核苷酸多态性,今后SNP的研究主要包括两个方面： SNP数据库的构建：主要目的是发现特定种类生物基因组的全部或部分SNP。大规模SNP数据库构建只是基因组序列分析中心可以胜任的工作,常规实验室是不太可能进行该工作的。 SNP功能的研究：发现SNP
10、只是SNP研究的第一步，而SNP功能的研究才是SNP研究的目的。特定DNA区域的特定SNP在特定群体的序列验证和频率分析以及SNP与特定生理/病理状态关系的研究是SNP研究的主要方面。,2019/11/1,13,提 纲,单核苷酸多态性 Single Nucleotide Polymorphism 基因多态性与疾病发生遗传易感性 Gene Polymorphism and Genetic Susceptibility to Disease 基因多态性与基因转录调控 Gene Polymorphism and Regulation of Gene Transcription 展望 Future P
11、rospects,2019/11/1,14,问题,基因选择 哪些基因和位点值得研究？ 相对于全基因组，候选基因研究有何优点？ 如何将SNP功能信息融入相关性研究中？ 实验室方面 如何选择合适的实验室方法？ 如何进行质量控制？ 如何利用公共数据库信息？ 研究设计和数据分析 何种研究设计和分析方法是实现研究重现性所必需？ 如何处理人群遗传结构上的差异，如单倍体区段、种族差异等？,2019/11/1,15,基因选择,各物种基因数量比较,物 种 基因数量 小鼠（Mouse） 30,000 拟南芥（Arabidopsis） 27,000 人类（Human） 25,000 线虫（C. elegans） 1
12、9,500,2019/11/1,16,基因选择,候选基因（Candidate Genes） 候选基因具有对生物学合理性(biological plausibility)和疾病因果关系(disease causality)作最大化推理(maximizing inferences)的优点。 候选基因可根据某一特定疾病发生过程中基因功能信息来加以限制。,2019/11/1,17,基因选择,生物学上的考虑：基于疾病的发病机制(生物学合理性、权威的科学假说等),易感基因（susceptive genes） 敏感基因（sensitive genes） 生物学通路（biological pathways）,
13、Apoptosis Pathway,http:/genome.ucsc.edu,Base Excision Repair Pathway,http:/genome.ucsc.edu,Nucleotide Excision Repair,http:/genome.ucsc.edu,Double Strand Break Repair Pathway,http:/genome.ucsc.edu,Transcription Coupled Repair Pathway,http:/genome.ucsc.edu,Folate Metabolism Pathway,DNA Damage-Respons
14、e Pathway,p53 Protein Accumulation,Binding to Transcription-Replication-Repair Factors TFIIH (XPB, XPD) and p62 binds to p53 PCNA (p21WAF1 and GADD45),Altered Expression BAX and Fas Bcl2,Increased Expression p21WAF1, MDM2, cyclin G, and GADD45,Modified from Harris, 1994,2019/11/1,25,基因选择,药物治疗反应（trea
15、tment response） 基因表达改变（gene expression changes） 病人的存活状况（survival status） 药物的毒副反应（side effects or toxicities）,这些因素与某一特定药物、后续事件的时序以及剂量等有关。,如在药物遗传学和药物基因组学研究领域，在选择候选基因时可考虑下列因素：,2019/11/1,26,多态性位点选择,复杂疾病的易感性往往是由稀少的变异（rare variants）所决定。牛津大学统计学系的Pritchard在美国人类遗传学杂志上发表了“Are rare variants responsible for sus
16、ceptibility to complex diseases? ”综述阐述了这一观点。 nsSNPs或调控SNPs（rSNPs，指可导致基因转录调控改变的SNPs）是人类个体间差异的重要分子基础。 未来研究的重要挑战是对rSNPs的识别和功能揭示。,2019/11/1,27,多态性位点选择,选择次序 编码区SNPs：外显子(exon) 非编码区SNPs 启动子区(promoter region) 5非翻译区(5-UTR) 剪接位点(splice site) 3非翻译区(3-UTR) 内含子(intron),2019/11/1,28,多态性位点选择,全基因组和基于单倍体型的研究 合适的流行病学设计和足够的统计学功效（statistical power）是必需的。 尽管全基因组研究不易重复，但仍可识别基因组中与疾病发生存在因果关系的区域（causative regions）。 连锁不平衡区段（linkage disequilibrium
