《异羟肟酸类化合物和手性β氨基醇的合成与性能研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《异羟肟酸类化合物和手性β氨基醇的合成与性能研究（170页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、学校代号： 学号： 密级： 湖 异羟肟酸类化合物及手性p 氨基醇的合成 与性能研究 诠室握童目期；2 Q ! Q 生l Q 旦 诠窒签趱旦期；2 Q ! Q 生1 2 旦! 旦 咚 0 ； t h e s i sa n dF u n c t i o no f H y d r o x a m i cD e r i v a t i v e sa n d C h i r a l f l - a m i n oA l c o h o lL i g a n d s F A NH u a f a n g B E ( H u n a nU n i v e r s i t y ) 2 0 0 5 Ad i s
2、 s e r t a t i o ns u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f D o c t o ro fs c i e n c e i n O r g a n i cc h e m i s t r y i n t h e G r a d u a t es c h o o l o f H u n a nU n i v e r s i t y S u p e r v i s o r P r o f e s s o
3、rW A N GQ i u a n & Z H UH u a ji e O c t o b e r , 2 0 1 0 2jjil88引m 9 iiIm Y 蚋 罩 ， ! 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的 研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 蚴芳 日期： 彤 年瑚 乡日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的
4、规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 作者签名： 导师签名： 1 保密口，在一年解密后适用本授权书。 2 不保密町 ( 请在以上相应方框内打”) 粜笮 J 乏乞 砂限2 乡 同 日 异羟肟酸类化合物和于性口一氩基醇i 向合成j r 阜能研究 j E = = = 自E = 目= = = = = = = ! ! = ! ! ! = = ! = = = = = = E ! ! ! g = = = =
5、= ：1 2 = ! = ! ! 自s = 目目! 目= ! 自! j 自= = = 目! E = ! 摘要 以手性天然产物为原料的手性源合成是一种经典、实用的手性化合物合成策 略。由于其具有原料价廉易得且旋光纯度高的优点，在不对称合成技术高度发展 的今天，该法仍大量用于手性药物的工业生产。氨基酸作为最重要的一类天然手 性源广泛应用于多种手性化合物的合成。本文综述了天然氨基酸在手性源合成中 的应用和异羟肟酸类化合物的性质、天然来源、合成方法及其应用等研究现状。 为了得到有价值的新型有机功能分子，同时也为进一步探究天然氨基酸的应用范 围，并对以天然氨基酸为原料的异羟肟酸衍生物的合成及其生物活性和
6、手性一氨， 基醇的合成与不对称催化性能两部分内容进行了系统研究。 主要内容包括以下四个部分： l 、新肉球菌素异羟肟酸结构片段类似物的设计合成 新肉球菌素是从药用高等真菌竹生肉球菌中分离得到的一个含有异羟肟酸结 构的化合物，异羟肟酸能有效抑制多种金属蛋白酶活性，具有广泛生物活性；为 了寻找高效低毒的新型抗肿瘤分子，本文以新肉球菌素的异羟肟酸片段为模板， 开展了新型异羟肟酸类化合物的合成及抗肿瘤活性研究。以三一天冬氨酸为原料， 经选择性酯化、- 酰化、缩合、脱保护等步骤方便地合成了8 0 个结构新颖的异羟 肟酸类化合物，其中异羟肟酸1 8 个，异羟肟酸酯6 2 个。 2 、异羟肟酸类化合物的体外
7、抗肿瘤活性研究 从合成的异羟肟酸类化合物中选取了2 8 个化合物进行了体外抗肿瘤活性初 筛，以人淋巴瘤细胞株( R a j i ) 、人卵巢癌细胞株( H O 8 9 1 0 ) 、人肺癌细胞株 ( A G Z Y ) 、人肝癌细胞株( H e p G 2 ) 、人早幼粒白血病细胞株( H L 6 0 ) ，人喉癌细 胞株( H e p 2 ) 和人宫颈癌细胞株( H e l a ) 7 种肿瘤细胞株为靶细胞，采用改良的 M T T 法测定了新型异羟肟酸类化合物的体外抗肿瘤作用，并结合活性结果进行了 初步构效关系分析。活性结果显示，除H e l a 细胞外，异羟肟酸类化合物对大多数 肿瘤细胞株
8、都有一定细胞毒活性( I C 5 0 H 1 0 0 1 0 0 l O O 1 0 0 - 1 0 0 1 0 0 1 0 0 l O O - 1 0 0 l O O 1 0 0 l O O 一 1 0 0 1 0 0 1 0 0 l O O - l O O l O O 1 0 0 - 1 0 0 一一 l O O 一 l O O 一 1 0 0 - 一 O 8 l - - - - - - - - - - 2 1 7 i 1 0 0 - 2 1 7 p 1 0 01 6 5 6 2 1 2 a 4 2 1 8 1 0 0 - 2 1 2 b 1 4 1 0 0 1 0 0 2 1 2 c 0
9、 4 4 1 0 0 1 0 0 2 1 2 d 1 0 0 1 0 0 2 1 2 e 3 7 7 7 1 0 0 1 0 0 2 1 2 i 0 5 62 2 8 l 1 0 0 2 1 2 j 1 7 2 7 1 9 0 35 0 5 8 2 1 2 1 1 0 0 1 0 05 8 3 9 2 1 7 c5 6 5 l5 5 3 1 0 0 - 2 1 7 1 4 7 31 4 1 5 1 0 0 2 1 7 1 6 7 2 6 1 0 0 - - 0 1 3 0 4 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 l O O l O O l O
10、 O 1 0 0 1 0 0 l O O 一 1 0 0 1 0 0 1 0 0 l O O 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 01 7 8 4 9 7 5 3 1 0 0 1 0 09 2 5 1 0 0 1 0 0 1 0 0 l O 1 0 0 - 1 0 0 - 0 3 0O 2 3 l O O 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 l O O 1 0 0 1 0 0 - 1 0 0 1 0 0 l O O 1 0 0 1 0 0 一 1 0 0 l O O 9 8 0 9 - 1 0 0 1 0 0 1
11、0 0 1 0 0 O 3 7 l O O 1 0 1 8 1 0 0 0 7 2 1 5 8 2 1 7 6 2 1 4 3 5 4 9 3 2 1 0 0 l O O a ，I C s o 值：单位g g m L D D P ( 顺铂) 为阳性对照g a j i 一人淋巴瘤细胞株； H O 8 9 1 0 人卵巢癌细胞株；A G Z Y - 人肺癌细胞株；H e p G 2 一人肝癌细胞株；H L 6 0 人 早幼粒白血病细胞株；H e p 2 人喉癌细胞株；H e l a 人宫颈癌细胞株；b ，5 x 1 0 4 个m L ； 7 2 博l j 学位论文 c ，2 x 1 0 5 个m
12、L 3 3 2 初步构效关系分析 l ，从表中已经列出的数据可以明显的看出，除化合物2 1 7 p 以外，其它所有 脱苄基产物相对于未脱苄基化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度明显升高，这说明 D 苄基化对化合物抗肿瘤活性具有明显增强作用。 2 ，由化合物2 1 2 a - c 对R a j i 肿瘤细胞的半数抑制浓度可以看出，取代基的 体积增大利于提高化合物对R a j i 肿瘤细胞的抑制活性。 以上两点可知，增大化合物的脂溶性对提高其抗肿瘤细胞活性有利。 3 ，异羟肟酸类化合物对低浓度( 5 x 1 0 4 个m L ) 的R a j i 细胞的抑制活性比高 浓度( 2 1 0 5 个m L )
13、 R a j i 细胞具有更低的半抑制浓度。这些实验数据说明，在肿 瘤细胞增长初期给药可能更有利于药物分子对肿瘤细胞的抑制。 4 ，分析化合物2 1 2 e ，2 1 2 i ，2 1 2 j 的活性筛选结果可知：异羟肟酸N 原子的芳 基取代对R a j i 细胞的抑制活性是有益的，并且苯环对位甲氧基化明显优于甲基化 产物的活性；而对H L 6 0 细胞的抑制活性却不同，N 苯基取代的产物2 1 2 e 的对 H L 6 0 的抑制活性非常好( I C 5 0 = 0 3 7 9 9 m L ) ，接近阳性对照顺铂的抑制活性，苯 基的修饰会降低化合物对肿瘤细胞的抑制活性，苯坏对位甲氧基化产物比
14、甲基化 产物降低的更多。 5 ，由活性筛选结果可知：除H e l a 细胞外，我们合成的异羟肟酸类化合物对 大多数肿瘤细胞株都有一定细胞毒活性( I C 5 0 5 0 ) 的手性配体分别是4 1 5 f , 4 1 5 9 ，4 1 8 a ，4 1 9 以上这些构效关系规律为以后进行高选择性伊氨基醇类手性配体设计提供了 一定的理论指导。 工作展望 尽管目前的实验工作得到了一定的结果，但在本文的基础上仍然有许多工作 需要迸一步深入，主要有如下几点： l 、继续完善新型异羟肟酸类化合物的活性筛选，在完成抗肿瘤活性测试的同 时，结合文献报道开展针对其他活性模型的筛选，如体外抗菌活性等，以期发现
15、该类化合物的新生物活性。 博 j 学f 童论文 2 、在现有生物活性数据和构效关系规律基础上，利用计算机辅助药物分子设 计技术有针对性地设计合成新的异羟肟酸类化合物；对活性较好的苗头化合物， 应进一步研究其作用机制，为后续分子设计提供理论基础。 3 、在本论文工作基础上，进一步优化设计，以期获得高选择性的伊氨基醇 类手性催化剂。 1 0 5 博l j 学位论文 【6 】 7 】 8 】 【9 】 1 0 】 1 2 】 参考文献 赵临襄化学制药工艺学第三版北京：中国医药科技出版社，2 0 0 3 ，1 0 2 B l a s e rHU T h ec h i r a lp o o la sas o u r c eo fe n a n t i o s e l e c t i v ec a t a l y s t sa n d a u x i l i a r i e s C h e m i c a lr e v i e w s ，19 9 2 ，9 2 ( 5 ) ：9 35 - 9 5 2 C o p p o l aGM ，S c h u s t e rHF A s y m m e t r i cS y n t h e s i s ：C o n s t r u c t i o no fC h i r a l M o l e c u l e sU s
