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1、河北医科大学 学位论文使用授权及知识产权归属承诺 本学位论文在导师的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获 得的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本 学位论文进行交流、公开和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文， 第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识 产权均归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。 I 研究生签名：垦靖导师签章：泰霉二级学院签章： - I j 。 如t ，年r 月f 日 河北医科大学 研究生学位论文独创性声明 本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中 特别加以标注等内容外，文中不包含其他人已经
2、发表或撰写的研究成果， 指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。 、少 研究生签名：童葫 导师签章：、茹、舀罢 为年r 月；1 日 目录科聊 Y 19 0 1 呵。岩7 中文摘要1 英文摘要- 4 研究论文幽门螺杆菌毒素分型与胃肠疾病的关系及对根除率的影响 前言：8刖舌。8 材料与方法8 结果1 3 附表15 讨 仑18 结论2 2 参考文献2 3 综述幽门螺杆菌根除率的影响因素”2 7 致谢 4 0 个人简历”4 l 中文摘要 幽门螺杆菌毒素分型与胃肠疾病的关系及对根除率的影响 摘要 目的：幽门螺杆菌( H e l i c o b a c t e rp y l o r i ，
3、H p y l o r i ) 感染是一个全球性的 问题，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤密切 相关【1 。2 1 ，H p y l o r i 毒力因子可能与其感染后出现不同的临床后果有关。目 前国内外学者已经开展了很多C a g A 、V a c A 与胃肠疾病关系的研究，然而 结果不尽相同。因此，有必要进一步探讨本地区H p y l o r i 毒素分型与胃肠 疾病的关系。 尽管国内外开展了大量的关于H p y l o r i 毒力因子的研究，但对于C a g A 和V a C A 是否与H p y l o r i 的根除率有关的问题，相关的研究还比较少，国内 外相
4、关研究的结果也不尽相同，有待于我们进一步探讨。 本研究通过对慢性活动性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良、胃癌 患者中幽门螺杆菌( H e l i c o b a c t e rp y l o r i ，H p y l o r i ) 阳性者进行C a g A 及V a c A 的检测，以对比不同疾病中C a g A 及V a c A 的阳性率，了解H p y l o r i 毒素分型 与不同胃肠疾病是否存在相关性；同时应用1 0 天序贯疗法进行H p y l o r i 根 除治疗，观察其根除率与毒素分型的关系，了解H p y l o r i 毒力因子对其根 除率的影响，从而更好的指导临床。
5、方法： 1 病例选择：所有病例选白2 0 0 9 年3 月至2 0 10 年1 2 月就诊于河北医科 大学第三医院消化内科的患者1 6 1 例。 1 1 入选标准：年龄1 8 “ - - 7 0 岁；快速尿素酶试验或1 4 C U B T 阳性；实验 开始前1 个月内未曾服用过铋剂、质子泵抑制剂、抗酸剂及抗生素等药物； 经胃镜及病理证实为慢性活动性胃炎( 包括：胃黏膜糜烂、中重度萎缩、 中重度肠化、不典型增生) 、消化性溃疡、胃癌患者；功能性消化不良 的诊断标准参照功能性胃肠病的罗马I I I 诊断标准。 1 2 排除标准：严重的心、肺功能不全不能接受胃镜检查者；对实验药物 有过敏史者；妊娠及
6、哺乳期妇女；1 2 4 有精神障碍等依从性差者。 1 3 终止实验指征：试验期间出现严重的不良反应，无法耐受者；治疗期 间患者出现其他严重疾病干扰观察；治疗期间妊娠。 中文摘要 1 4 般情况：共入组16 1 例患者，其中男性7 2 例，女性8 9 例，平均年 龄4 9 2 9 岁( 18 7 0 岁) ，其中功能性消化不良患者4 5 例，慢性活动性 胃炎5 0 例，消化性溃疡5 0 例，胃癌1 6 例。 2 方法： 2 1 分组：将所有符合入选标准患者，分为A 、B 、C 、D 四组： A 组：慢性活动性胃炎组，5 0 例； B 组：功能性消化不良组，4 5 例； C 组：消化性溃疡组，5
7、0 例； D 组：胃癌组，16 例； 2 2 实验方法：对所有入选病例抽取静脉血进行C a g A 、V a c A 的检测。同 时对A 、B 、C 组患者应用1 0 天序贯疗法根除H p y l o r i ，根除方案为：前5 天应用埃索美拉唑2 0m g 邯可莫西林1 0 0 0m g ，2 日，后5 天应用埃索美拉唑 2 0m g + 克拉霉素5 0 0 m g + 呋喃唑酮1 0 0 m g ，2 日。 2 3H p y l o r i 根除的判断：停药4 周后复查1 4 C 一尿素呼气试验阴性，确定 H p y l o r i 己根除。 2 4 观察指标：四组病例中C a g A 、
8、V a c A 的阳性率；C a g A 阳性及阴性患 者H p y l o r i 的根除率及V a c A 阳性及阴性患者H p y l o r i 的根除率。 2 5 统计分析：所有数据采用X2 检验进行统计分析，P s l a m 2 s l b m 2 s 2 m 2 。V a c A 蛋 白致病机制【1 2 】可能是通过干扰细胞内离子转运蛋白即空泡型A T P 酶的功 能形成跨膜p H 梯度，并造成细胞内代谢产物的积聚，使之不能通过细胞 膜，从而渗透性地吸水形成空泡；除作用于空泡A T P 酶外，V a c A 蛋白还 可作用于N a + C A T P 酶，抑制该酶的活性造成细胞
9、水肿；V a c A 蛋白进入 细胞后，影响细胞骨架相关基因的表达使细胞骨架结构中断，并且可以直 接诱导肿瘤启动子相关基因，抑制肿瘤抑制基因的表达，因而有利于肿瘤 发展。通过上述作用V a c A 蛋白导致胃粘膜空泡变性，部分上皮细胞排列 紊乱，腺腔结构破坏，并且能抑制胃上皮细胞增殖，削弱粘膜修复过程。 C a g A 蛋白分子量约1 2 8 k D ，编码它的基因为c a g A ，c a g A 基因只存在 研究论文 于具有空泡细胞毒素活性的菌株中，它的存在与S 1 型v a c A 信号区序列密切 相关。只有5 0 - - - 6 0 的H p y l o r i 具有c a g A 基
10、因，表达C a g A 蛋白，几乎所 有表达C a g A 蛋白的H p y l o r i 都是产毒菌。C a g A 蛋白的致病机制【1 2 】目前认 为是定植在胃粘膜表面的C a g A 阳性H p y l o r i 通过e a g A 致病岛编码的型 分泌系统将C a g A 运输到胃上皮细胞内，一旦进入胃上皮细胞，C a g A 蛋白 发生酪氨酸磷酸化，磷酸化的C a g A 蛋白与多种细胞蛋白作用，影响 R a s R h o 、E r k 、M e t 、R T K 等多条细胞信号传递通路，使胃上皮细胞有丝 分裂活跃，细胞增殖加快，细胞骨架重排而致癌变；另P C a g A F
11、 i t 性的 H p y l o n 舵, 够刺激I L 8 的产生，I L 8 具有强大的致炎作用，它对中性粒细胞 具有强大的趋化和激活作用，引起胃粘膜大量中性粒细胞浸润，从而损伤 胃粘膜。 X i a n gZ Y 等根据是否表达V a c A 和C a g A ，提出把H p y l o r i 分为两型：I 型菌株( 拥有c a g A 矛 I v a c A 基因，编码产生C a g A 和V a c A ) 毒力较强，与胃、 十二指肠溃疡及胃癌的发生率密切相关；I I 型菌株( 拥有v a c A 基因但不含 c a g A 基因，不产生活性毒素V a c A 矛I C a g
12、A ) 毒力较弱，感染后一般只引起慢 性浅表性胃炎【1 ”。国内外学者已经展开了大量关于C a g A 和V a c A 与胃十二 指肠疾病关系的研究。2 0 0 3 年加拿大一项荟萃分析【1 4 】包含了1 6 项研究共 2 2 8 4 侈t J 患者，结果显示C a g A I j H 性患者发生胃癌的风险大大增加；2 0 1 0 年 的一项荟萃分析【l5 】包含了日本、韩国及中国1 0 项研究共4 3 2 5 侈1 J 患者，也得 出了相同的结论。我国已有北京、上海、广州、四川、郑州等地学者研究 发现H p y l o r i 毒素与胃十二指肠疾病密切相关。2 0 0 0 年鲁东水等【l
13、6 】从4 8 例胃十二指肠疾病患者胃粘膜中分离出4 2 株H p y l o r i ，V a c A 阳性率在胃溃 疡患者为4 4 4 ，十二指肠球部溃疡患者为5 8 3 ，慢性胃炎患者为2 5 ， 胃癌患者为7 0 ，消化性溃疡、胃癌患者明显高于慢性胃炎患者；2 0 0 5 年 宁寒冰等【1 7 】报道在2 3 仞J H p y l o r i l g N 性慢性浅表性胃炎组织中C a g A 阳性者8 例，阳性率为3 4 8 ，3 2 例胃癌组织 C a g A 阳性者3 0 例，阳性率9 3 8 ： 2 0 1 0 年任海涛等【l8 】研究发现C a g A 阳性患者胃粘膜炎症更为严
14、重。然而也 有一些研究显示H p y l o r i 毒力因子与疾病并无明显相关性，2 0 0 6 年土耳其 一项研究【1 9 】对6 2 侈t J 十二指肠球部溃疡患者和6 3 例消化不良患者进行 C a g A 检测，结果显示C a g A l j N 性率在十二指肠球部溃疡及消化不良患者中 分别为8 2 、8 7 ，p = 0 4 3 2 ，V a c A 阳性率在十二指肠球部溃疡及消化不良 研究论文 患者中分别为4 0 、2 5 ，萨O 0 7 6 ，两者差异均无统计学意义；2 0 11 年伊 朗K h o d a i lK 等报道f 2 0 】C a g A 和V a c A 与消化
15、性溃疡的发生没有相关性；国内 也有多项研究提示C a g A 和V a c A 与不同的胃十二指肠疾病没有明显的相关 性，2 0 0 0 年张尤历等【2 1 1 报道V a c A 在慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌中的阳 性率分别为3 3 3 3 、2 9 1 7 、6 3 6 4 ，无统计学差异；2 0 0 2 年童明宏等 报道f 2 2 】C a g A 和V a c A 阳性率在慢性胃炎、十二指肠球部溃疡、胃溃疡、复 合溃疡及胃癌之间没有明显差异；湖南、江苏、浙江等地的研究也得出了 相同的结论。本研究结果显示1 6 1 例患者d P C a g A 总的阳性率为1 8 0 1 ，低 于国内文献报道的5 5 2 “ - - 9 7 2 【2 3 1 ，在慢
