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1、癫痫迷走神经刺激治疗 及热点讨论,VNS可有效减少癫痫发作,附70例临床治疗体会,2,对象和方法,男50例，女20例 年龄2岁57岁(平均23.4岁) 发病年龄1月55岁(平均9.5岁) 病程2年26年(平均12.5年),3,术前服用2-5种抗癫痫药物（平均2.9种） 术前每月发作2-330次（平均55次/月） 继发性癫痫31例 特发性癫痫39例,对象和方法,术前服用2-5种抗癫痫药物（平均2.9种） 术前每月发作2-330次（平均55次/月） 继发性癫痫31例 特发性癫痫39例,4,发作频率变化,VNS治疗 3月54月，平均23.5月 发作频率平均减少61.6%（P0.05） 46例(65.
2、7%)患者发作频率减少50% 其中24例(34.3%)发作频率减少 80% 其中10例(14.3%)发作停止 24例(34.3%)减少50%,5,McHugh分级评价标准及结果,6,与其他结果对比,7,磁铁作用,磁铁启动临时刺激可以中止发作或减轻发作的严重程度 磁铁刺激电流强度高于循环刺激0.25mA 本组中16例患者使用磁铁后发作得到改善,8,发作其他方面,发作严重程度：如发作持续时间，呕吐，大小便失禁等 有36例（51.4%）发作严重程度减低 （含无发作） 发作后恢复：如发作后睡眠时间，清醒后头痛等。 有19例（27.1%）患者得到改善,9,发作频率与刺激时间关系,通常认为VNS的疗效与时
3、间相关 一项研究发现在1、2、 4、 6、8和10年的发作频率减少分别为： 35.7%、52.1%、 58.3%、60.4%、65.7%、75.5%和75.5% 本组中发作频率减少随着时间延长而增加，与其他研究相近,10,发作频率与刺激时间关系,58例患者治疗时间超过12月 1、3、6、12月的发作平均减少分别为 38.04%、42.58%、53.72%、64.33%,11,12,常规调试步骤,13,疗效与刺激电流的关系,目前世界范围无明确刺激参数标准 通常输出电流1.0-1.75mA 人体最大耐受电流3.5mA 国外研究发现，电流与疗效无明确联系，增大电流时有副作用增加,14,安全性,15,
4、结论,VNS是一种治疗难治性癫痫有效的方式 刺激参数调节在提高疗效方面有重要作用 随着治疗时间的增加，疗效逐步增加,16,结论,17,刺激参数调节在疗效方面有重要作用 目前无最优刺激参数标准，应遵循个体化原则 刺激电流并非疗效的决定性因素，应通过脉宽、周期等方面的调节获得较好疗效,VNS目前的研究热点问题,18,治疗机制研究 对那些类型癫痫有效 患者年龄的讨论 刺激参数数学模型 机械故障,治疗机制研究,19,背景,大量研究表明： 难治性癫痫与耐药蛋白（P-gp）过度表达 及胶质细胞（GFAP）异常增生密切相关,20,思路,VNS是否诱导细胞内新的转录产物形成: 使神经细胞发生功能转变 耐药蛋白
5、表达减少 细胞异常增生减少,？,GFAP,P-gp,21,假设,难治性癫痫,P-gp 过表达,VNS,癫痫,治疗不规范,长期发作,神经调控,22,Aronica, E.Sisodiya, S. M.Gorter, J. A.Cerebral expression of drug transporters in epilepsy. Adv Drug Deliv Rev 2012,64(10):919-929.,23,P-gp 在脑组织中的表达,24,对AEDs进入脑组织无限制作用,对ADEs渗透进入脑组织有限制作用,增强脑组织对ADE外排,Wolfgang Lscher.Do ATP-Bindi
6、ng Cassette Transporters Cause Pharmacoresistance in Epilepsy .Problems and Approaches in Determining which Antiepileptic Drugs are Affected .2011,25,实验步骤,P-gp,P-gp,26,方法,苯巴比妥钠,VNS,氯化锂,毛果芸香碱,Wistar,RE,Chakir A, Fabene PF, Ouazzani R, Drug resistance and hippocampal damage after delayed treatment of
7、pilocarpine-induced epilepsy in the rat. Brain research bulletin 2006, 71(1-3):127-138.,27,分组,30只RE大鼠随机分为四组: A组：单纯VNS组（8） B组：VNS+PB组（8） C组：假VNS+PB组（7） D组：生理盐水组（7）,28,VNS 电极,29,VNS/EEG电极植入,30,VNS/EEG 电极,31,EEG,表示正常大鼠脑电图，RE大鼠开始发作时的脑电图，RE大鼠发作时脑电图，可见高波幅棘波、棘尖波或棘慢波，频率30 Hz以上，波幅1001 000 V,32,VNS刺激四周后，发作频率变
8、化有统计学意义（P0.05）,发作频率,33,海马P-gp,正常大鼠脑组织： P-gp在整个海马区域无明显表达,DAPA100,红色为P-gp,蓝色为神经细胞，（免疫荧光）,34,CA1/CA3区P-gp表达,a. VNS b. VNS+PB c. sVNS+PB d. NS,*、#：（P0.05）,CA1,CA3,红色为P-gp, 蓝色为神经细胞,35,CA3区GFAP 细胞,*：（P0.05）,a. VNS b. VNS+PB c. sVNS+PB d. NS,36,海马（200）,P-gp 和 GFAP融合,37,* # P0.05,38,总结,VNS可以有效的抑制药物难治性癫痫的发作，
9、对由药物引起的耐药蛋白（P-gp）的过表达具有较强的抑制作用 P-gp可能是VNS 治疗RE的一个潜在靶点，显著减少耐药情况的发生 相信本研究将电刺激治疗脑部多药耐药性疾病带入一个新的领域，开辟一条神经电生理与基因调控的关系纽带,39,VNS目前的研究热点问题,40,治疗机制研究 对那些类型癫痫有效 患者年龄的讨论 刺激参数数学模型 机械故障,美国神经病学委员会（AAN）,2013年VNS治疗指南（更新版）： 对儿童难治性癫痫 对LGS相关的癫痫 对成人难治性癫痫 抑郁是癫痫患者常见的合并症，VNS可改善部分患者的情绪 同时还可以改善患者的情感认知功能 随着治疗时间的延长，疗效也逐渐显著,有较
10、好疗效,41,LGS,Kostov报道30例LGS结果 失张力发作 减少80.8% p=0.005 强直性发作 减少73.3% p=0.002 GTCS发作 减少57.4% p=0.063,42,局灶性癫痫,局灶性脑电改变 颞叶癫痫 语言中枢的局灶性发作 神经发育异常导致癫痫,43,VNS效果非常好 发作减少：74.6%,VNS效果较差 发作减少：44.5%,PMID: 21144802,不同类型效果分析,44,VNS治疗对所有病人 无论癫痫类型、病因、脑电改变及年龄 都有一定效果,45,VNS目前的研究热点问题,46,治疗机制研究 对那些类型癫痫有效 患者年龄的讨论 刺激参数数学模型 机械故
11、障,3.手术年龄的讨论,US FDA 手术指征：大于12岁药物难治性癫痫患者 目前大量研究证实，小儿安全、有效 美国最小患者：6月28天 国内最小患者：9月,47,3.手术年龄的讨论,迷走神经长度 麻醉风险 手术操作难度 颈胸部生长发育,48,VNS目前的研究热点问题,49,治疗机制研究 对那些类型癫痫有效 患者年龄的讨论 刺激参数数学模型 机械故障,迷走神经数学模型,迷走神经数学模型的横断面 （神经结缔组织、神经束、神经束膜、神经外膜）,VNS双螺旋状电极 270包绕迷走神经,在VNS植入术后的最初几周内，由于周围组织向电极内生长，可能会发生电阻增加现象 。,50,神经纤维的激活,A、B 神
12、经纤维激活 红点：100%激活 黄点： 58%激活 绿点：17%激活 蓝色：12%激活,慢性刺激 1.5mA，500s,慢性刺激 0.75mA，500s,急性刺激 1.5mA，500s,51,场电位分布,迷走神经及刺激电极横断面 场电位分布示意图 场电位强度梯度变化,52,电流-脉宽曲线,最大参数：激活全部神经纤维 最小参数：激活全部神经纤维,36.2%有效者,57.5%有效者,6.3%有效者,VNS有效者 分布范围,53,刺激参数模型研究,电极周围增生包绕纤维组织，可使纤维激活减少50 如何解决？手术剥离彻底；增加螺旋线圈；带膜（药）电极 电流0.75-1.75 mA之间，脉宽250s或50
13、0s ，是最佳最理想的刺激参数 尽早的将电流提高到最小参数（0.75mA以上）,54,国外关于刺激参数的一些观点,效果与每日接受的电流总量有关 PMID: 23122916 在VNS术后1月及3月两个时间点，将刺激电流（0.25-1.5mA）与疗效进行相关性分析，发现两者并无相关性 刺激电流大小与发作频率50%的情况也无相关性 许多患者对低电流（1mA）既有反应 PMID: 17824897,55,PMID: 17824897,疗效与刺激电流的关系,高电流是否更有效？ 7例患者在电流增加后出现发作增多 患者主观不适？ 疾病本身波动？ 需要长期观察,56,疗效与刺激电流的关系,高电流是否更有效？
14、 3例在电流0.25mA即发作停止 10例无发作病例 5例电流0.75mA 平均电流1.0mA,57,疗效与刺激参数的关系,本组体会： 电流在发作频率减少方面无决定性作用 电流增加时，副作用增加 0.75mA也是有效刺激电流 国人对电流反应性可能高于国外,58,疗效与刺激电流的关系,最常用的刺激周期：30s/5m 和 30s/3m 动物实验研究发现工作周期比值50%可引起神经退行性病变 工作周期比值=（On time+4s）/（On time+Off time） 快速周期只在常规周期无效时短期尝试，因为它意味着更明显的刺激并发症,59,工作周期比值表,60,5.电极的机械故障,电极松动 电极损坏,61,电极松动,电极松动是VNS系统最常见的故障 国外研究报道发生率约为2-5% 本组发生2例，发生率为2.6%,62,63,电极松动病例1,64,电极松动病例2,电极松动,X线：未见明显电极脱落 术中证实为电极松动，接触不良 重新连接后工作正常,65,脱落主要原因,66,电极损坏,男性患者，VNS术后10月 检查时DCDC7，怀疑电极脱落 术中重新连接电极后DCDC仍为7 电极损坏？重新放置电极？ 文献报道发生率：4.6%,67,68,69,结缔组织包绕电极,手术视频,体会,长期电刺激后迷走神经主干和刺激电极粘连 结缔组织增生并包绕电极 解剖层次不清,70,谢谢,71,
