转移性乳腺癌的内科治疗

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1、,转移性乳腺癌的内科治疗,内 容,转移性乳腺癌治疗概述 激素受体阳性乳腺癌的治疗 三阴性乳腺癌的治疗 HER-2阳性乳腺癌的治疗 双膦酸盐治疗 转移性乳腺癌治疗新进展,乳腺癌-发病率,2008 Estimated Cancer Cases（USA）,Men 745,180,Women 678,060,26% Breast 14% Lung & bronchus 10% Colon & rectum 6% Uterine corpus 4% Non-Hodgkin lymphoma 4% Thyroid 4% Melanoma of skin 3% Ovary 3% Kidney 3% Leuk

2、emia,Prostate 25% Lung & bronchus 15% Colon & rectum 10% Urinary bladder 7% Non-Hodgkin 5% lymphoma Melanoma of skin 5% Kidney 4% Leukemia 3% Pancreas 3%,From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96,乳腺癌-死亡率,2008 Estimated Cancer Deaths（USA）,Men 294,120,Women 271,530,26% Lung & bronchus 15% B

3、reast 9% Colon & rectum 6% Pancreas 6% Ovary 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Leukemia 3% Uterine corpus 2% Liver & intrahepatic bile duct 2% Brain/other nervous system,Lung & bronchus 31% Prostate 10% Colon & rectum 8% Pancreas 6% Liver & intrahepatic 4% bile duct Leukemia 4% Esophagus 4% Urinary bladder

4、 3% Non-Hodgkin 3% lymphoma Kidney 3%,From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2008;58:71-96,转移性乳腺癌概况,初次诊断为乳腺癌时，约6%-10%患者已存在远处转移 淋巴结阴性患者，复发转移率为24%-30% 淋巴结阳性患者，复发转移率为50%-60%,转移性乳腺癌的多学科综合治疗,放疗科：骨痛、脊髓压迫、高骨折风险、局部病灶,影像科：复发转移的诊断、分期检查、疗效评价,内科：化疗、内分泌、靶向、双磷酸盐、对症支持,外科：骨折、脊髓压迫、姑息手术、孤立病灶,病理科、心理治疗科、介入科,以内科治疗为主的多学科

5、综合治疗,转移性乳腺癌 影响治疗决策的因素,2010 ESMO乳腺癌临床实践指南,乳腺癌的组织学分型与分子分型,Nature.2000,406,747-752,basal-like Erb-B2+ normal- luminal epithelial/ER+ basal breast like,ER+/PR+,HER-2 +,ER,PR,HER-2,激素受体阳性转移性乳腺癌治疗,激素受体阳性转移性乳腺癌 -内分泌治疗药物,卵巢去势：手术、放疗、药物,LHRH analogue if premenopausal,none or 1 year ago, 1 year ago,megestrol,t

6、amoxifen,adjuvant tamoxifen?,testosterone,anastrozole,letrozole,exemestane,fulvestrant?,tamoxifen?,or,or,or,Line 1, 2 3, 4, 5 6,转移性乳腺癌内分泌治疗策略,转移性乳腺癌内分泌治疗策略 -NCCN指南,转移性乳腺癌内分泌治疗策略 -2010 ESMO指南,绝经前的转移性乳腺癌，既往无三苯氧胺的辅助治疗，或三苯氧胺停药超过12个月，首选三苯氧胺联合卵巢去势（药物或手术）治疗。卵巢去势后也可选择三代芳香化酶抑制剂。 既往未用三代芳香化酶抑制剂治疗或芳香化酶抑制剂停药超过12

7、个月的转移性乳腺癌患者，首选芳香化酶抑制剂治疗。 二线内分泌治疗可以选择三苯氧胺，未使用过芳香化酶抑制剂的患者可以选择芳香化酶抑制剂，还有氟维司群，孕激素和雄激素。三代芳香化酶治疗失败后的内分泌治疗的选择尚无定论。 已经明确证实对于内分泌治疗耐药的转移性乳腺癌患者应进行化疗或参加临床试验。,转移性乳腺癌内分泌治疗策略 -2010 ESMO指南,除了使用三苯氧胺和卵巢功能抑制治疗绝经前的转移性乳腺癌外，尚不推荐其它形式的两种内分泌治疗联合使用。 暂无大规模临床研究证实化疗后进行内分泌维持治疗的价值，但是，这种这种治疗方式是可以接受的。 不推荐内分泌治疗和化疗同时使用。 激素受体阳性的乳腺癌，如果

8、同时存在HER-2的过度表达，在内分泌治疗的基础上，加用抗HER-2的靶向治疗，患者获益更大。,三阴性转移性乳腺癌治疗,BRCA1 突变乳腺癌,三阴性乳腺癌（TNBC） Basal-like phenotype （BP） High Ki-67 staining CK 5/6 expression EGFR expression. the DNA-repair defects,Adv Anat Pathol. 2007,14(6),三阴性转移性乳腺癌化疗,三阴性乳腺癌,Basal-like phenotype,三阴性转移性乳腺癌靶向治疗,Cetuximab gefitinib lapatinib

9、 erlotinib,Imatinib Sunitinib,DNA repair inhibitor PARP1 inhibitor src and abl kinase dasatinib,贝伐单抗,三阴性转移性乳腺癌治疗策略,三阴性转移性乳腺癌的治疗,首选化疗，倾向于含铂类、烷化剂的方案，但是缺乏高级别数据支持。 治疗原则遵循激素受体阴性、HER-2阴性转移性乳腺癌治疗指南 靶向治疗证据最多的是贝伐单抗,HER-2阳性转移性乳腺癌治疗,HER-2阳性转移性乳腺癌的检测,Immunohistochemistry,Fluorescence in situ hybridization (FISH

10、),HER2 gene no amplification FISH negative,HER2 gene amplification FISH positive,HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗,曲妥珠单抗联合化疗是标准的一线治疗. 曲妥珠单抗可以： 提高缓解率（ORR） 延长疾病进展时间（TTP） 提高总生存（OS） 对绝经后ER+的病人, 赫赛汀联合芳香化酶抑制剂 可延长TTP,提高OS,治疗策略的转换 Taxanes在辅助治疗中的应用为MBC治疗带来了挑战,HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗,Primary BC,First line MBC,HER2-positive MBC,非比柔比星

11、 蒽环类药物,希罗达,吉西他滨,HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗,三药联合,长春瑞滨,HER2+且ER+和/或PR+,靶向+内分泌？,靶向+化疗？,TAnDEM,赫赛汀+阿那曲唑,阿那曲唑,EGF30008,Lapatinib+来曲唑,来曲唑,安慰剂,HER-2阳性且激素受体阳性的 转移性乳腺癌治疗策略,TAnDEM: 赫赛汀+阿那曲唑一线治疗MBC III期临床试验,阿那曲唑单药治疗出现疾病进展者给予含 赫赛汀方案治疗,HER2阳性, ER阳性 MBC (n=208*),R,阿那曲唑 1mg qd + 赫赛汀 4mg/kg 起始剂量 2mg/kg qw 直至疾病进展,*剔除一例未服用所给药物

12、患者,Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2),阿那曲唑 1mg qd 直至疾病进展,PD,TAnDEM : 加赫赛汀延长一倍PFS,An = anastrozole（阿那曲唑）,15%接受赫赛汀治疗的病人疾病稳定至少2年,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60,无疾病进展率,月,Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2),An + H (n=103) An (n=104),95% CI,

13、3.7, 7.0 2.0, 4.6,p 值,0.0016,中位 PFS (月),4.8 2.4,发生事件,87 99,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),*Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点,TAnDEM : 加赫赛汀显著延长OS,总生存率,月,95% CI,22.8, 42.4 7.6, 38.1,Wilcoxon p 值*,0.048,中位 OS (月),28.5 17.2,发生事件,58 20,An +

14、 H (n=103) An (n=31),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5 55 60,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,HER-2阳性转移性乳腺癌 后曲妥珠单抗时代,曲妥珠单抗一线治疗进展/脑转移后怎么办？,曲妥珠单抗停止还是继续？ 继续：1）仅换化疗方案 （GBG 26） 2）加全脑放疗（研究少，规模小） 3）联合其它靶向治疗（ EGF104900） 停止：1）换Lapatinib 2）换新药,GBG26 III期随机研究: 评估赫赛汀治疗进展后的治疗,HER2+ MBC 一线赫赛汀 + 化疗 (紫杉类为主) 治疗后出现疾病进展,希罗达 2.5g/m2

15、d1-14 q21 n=78,希罗达 2.5g/m2 d1-14 q21 继续赫赛汀 6mg/kg q3w n=78,Von Minckwitz G,et al SABCS2007, Abstract 4056,GBG-26 继续赫赛汀治疗 延长疾病进展时间2.6个月,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,40,0,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,Time from 1st progression (months),10,20,30,Probability,74 77,40 55,15 29,8 12,5 4,3 3,2 1,1 1,1 1,HR=0.69 (2-sided p=0.034; 1-sided p=0.015),赫赛汀 + 希罗达 (n=78) 希罗达 (n=78),aMedian TTP in months HR, hazard ratio,von Minckwitz et al 2008,GBG-26 继续赫赛汀治疗改善总生存,74 77,66 68,50 59,33 47,21 27,10 15,8 6,3 1,2 1,+,20.4a,+,+,