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1、第三节药动学三、药动学1.药物的体内过程药物跨膜转运的方式，药物的吸收、分布、排泄及其影响因素、血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念、常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂熟练掌握2.药物代谢动力学药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等掌握主要研究内容为两部分：药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物浓度在体内随时间变化的速率过程一、药物的体内过程药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：简称ADME系统与膜的转运有关。（一）药物的跨膜转运：药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散！1.被动转运简单扩散（
2、1）概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力。（2）特点：不消耗能量不需要载体转运时无饱和现象不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止（3）影响简单扩散的药物理化性质（影响跨膜转运的因素）分子量 分子量小的药物易扩散；溶解性 指药物具有的脂溶性和水溶性脂溶性大，极性小的物质易扩散；解离性 非离子型药物可以自由穿透，离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。药物的解离程度受体液PH值的影响（4）体液PH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响：pKa的含义：当解离和不解离的药物相等时，即药物解离一半时溶液pH值。每一种药物都有自己的pKa。从公式可见，体液
3、PH算数级的变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化，所以，PH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。最佳选择题一个pKa=8.4的弱酸性药物在血浆（pH=7.4）中的解离度为A.10%B.40%C.50%D.60%E.90%答案解析pH对弱酸性药物解离影响的公式为：10 pH-pKa=解离型非解离型，即解离度为10 7.4-8.4=10-1=0.1总结：体液PH值对药物解离度的影响规律:酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。同性相斥、异性相吸（酸性药易分布于碱性中）或“酸酸
4、碱碱促吸收；酸碱碱酸促排泄”最佳选择题1、某弱酸性药物pKa=3.4，若已知胃液，血液和碱性尿液的pH值分别是1.4，7.4和8.4。问该药物在理论上达到平衡时，哪里的浓度高？A.碱性尿液血液胃液B.胃液血液碱性尿液C.血液胃液碱性尿液D.碱性尿液胃液血液E.血液碱性尿液胃液答案解析方法一：酸性药物在酸性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此分布少。同性相斥、异性相吸方法二：由题目已知为弱酸性药物，则：在胃液：10 1.4-3.4=10-2=0.01在血液：10 7.4-3.4=104=10000在碱性尿液：10 8.4-3.4=105=100000只有非解离型药物才能跨膜转运，理论
5、上达到平衡时，非解离型药物在各种体液中的量相等。为便于计算，设非解离型药物的量是1，则：胃液中药物浓度=非解离型+解离型=1+0.01=1.01；血液中药物浓度=非解离型+解离型=1+10000=10001；碱性尿液中药物浓度=非解离型+解离型=1+100000=100001；故：碱性尿液血液胃液2、在碱性尿液中弱碱性药物A.解离多，重吸收少，排泄快B.解离少，重吸收多，排泄快C.解离多，重吸收多，排泄快D.解离少，重吸收多，排泄慢E.解离多，重吸收少，排泄慢答案解析碱性药物在碱性环境中解离减少，非离子型药物增多，容易跨膜，因此重吸收增加，排泄减慢。2.主动转运特点：需要载体，有特异性和选择性
6、；消耗能量；有饱和现象；不同药物同时转运时有竞争性抑制现象；如：青霉素与丙磺舒与膜两侧的浓度无关主动转运可使药物集中于某一器官或组织。3.膜动转运1.胞饮2.胞吐（二）药物的吸收和影响因素1.概念：药物从用药部位进入血液循环的过程。方式：多数药物的吸收属于被动转运过程。静脉给药不存在吸收过程。吸收快显效快；吸收多作用强；2.影响吸收的因素：（1）理化因素如：脂溶性、分子量（2）给药途径（吸收途径）（3）吸收环境如：PH值吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤（4）剂型1.（1）消化道吸收：吸收方式：被动转运（脂溶扩散）口服给药：1主要吸收部位：小肠（面积大、血流量大、肠腔内pH 4.88.2）2吸收途径
7、：肠道内吸收毛细血管肝门静脉肝肝静脉体循环3首过效应：首关效应。口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。如硝酸甘油（首关效应明显，舌下给药）舌下给药：经口腔粘膜吸收特点：速度快，无首过效应直肠给药：经痔（上/中/下）静脉吸收入血特点：血流较丰富，首过消除口服（痔上静脉经肝脏入血）；缺点：吸收不规则、不完全；药物可对直肠粘膜有刺激吸收环境的影响：胃内的pH值（影响药物的解离）；胃排空、肠蠕动速度（影响吸收的时间）；肠内容物多少（影响吸收面积）（2）注射给药的吸收1特点：吸收迅速、完全2吸收方式：简单扩散，滤过
8、3影响因素：注射部位血流量越丰富，吸收越快且完全；疾病状态影响注射部位血流，影响药物吸收；药物剂型：水溶液吸收迅速；油剂、混悬剂等可在局部滞留，吸收慢（3）呼吸道吸收：经肺泡上皮细胞或呼吸道粘膜吸收特点：速度快（似静脉给药），无首过效应缺点：剂量难控制，药物可能对肺泡上皮有刺激性。适用的物质：小分子脂溶性、挥发性药物或气体。如异丙肾上腺素气雾剂，有机磷酸酯类等。（4）皮肤和黏膜吸收：黏膜皮肤经皮给药：完整皮肤与破损皮肤经皮给药的局部作用与吸收作用（透皮吸收），如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。鼻腔给药：特点：吸收面积大，血管丰富，吸收迅速，无首过效应；分子量1000吸收迅速。略（三）药物
9、的分布及影响因素1.分布概念：药物吸收后从血液向组织器官转运的过程。（血药浓度下降）药物自血浆消除的方式之一；药物分布不均匀，不同步；大多数以被动转运方式分布，如果以主动转运方式转运，则药物可集中于某一组织器官2.影响分布的因素（1）与血浆蛋白结合（2）体内特殊屏障（3）组织亲和力（4）局部器官血流量（5）体液的PH值和药物的理化性质（1）与血浆蛋白的结合血浆蛋白有：清蛋白（白蛋白）、-球蛋白、酸性白蛋白等。一般规律：酸性药物多与白蛋白结合；碱性药物多与1-糖蛋白结合；特点：可逆性：饱和性；竞争性（竞争排挤，浓度增加）；临床联系：竞争排挤，浓度增加如：华发林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪
10、主要与白蛋白结合（2）体内的特殊屏障：血脑屏障是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障，有利于维持中枢NS内环境相对稳定。特点：致密，通透性差；病理状态下通透性可增加透过方式：脂溶扩散和主动转运分子小，脂溶性高，极性小的物质易于通过胎盘屏障特点：通透性高。妊娠用药禁忌！血眼屏障局部给药。（3）组织的亲和力：碘甲状腺但不一定是作用的靶器官：硫喷妥钠脂肪组织；四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中（4）局部器官血流量（再分布）人体脏器的血流量以肝最多，肾、脑、心次之。这些器官血流丰富、血流量大，药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度。药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程叫再分布。如：硫喷妥钠（5
11、）体液的pH和药物的理化性质弱酸性药物主要分布在细胞外液（pH约7.4）；弱碱性药物在细胞内（pH约7.0）浓度较高。举例：口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒（四）药物的代谢1.代谢:是指药物在体内发生的结构变化,或称生物转化.2.代谢部位：主要是肝脏；3.药物代谢过程：相反应:氧化、还原、水解；相反应:结合（与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合）5.药物代谢酶：专一性酶：AChE COMT MAO非专一性酶：肝药酶（细胞色素P450（CYP）肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450（CYP）6.肝药酶的特性（1）选择性低：针对各种药物均有作用；（2）变异性较大：个体差异大，先天，年
12、龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性；（3）易受外界因素诱导或抑制肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。如：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。举例：孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mgd，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的核黄疸。肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。如：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。举例：氯霉素与苯妥英钠合用，可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。最佳选择题口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血浓度明显升高，这现象是因为A.氯霉素使
13、苯妥英钠吸收增加B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合，使苯妥英钠游离增加D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加（五）排泄1.概念：排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程。2.排泄器官：肾脏（主要）、肺（挥发性药物及气体）、胆汁、腺体（乳腺，汗腺，唾液腺汁）。3.肾排泄过程及影响因素一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物弱酸性药物 弱碱性药物阿司匹林 吗啡头孢噻啶 哌替啶呋塞米氨 苯蝶啶青霉素 多巴胺噻嗪类 利尿药丙磺舒4.胆汁排泄（1）途径：肝脏胆汁肠腔粪便（2）自胆
14、汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环，使药物作用时间延长。药时曲线有双峰现象。举例：洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%，T1/2：57天，作用消失需23周。5.其他途径乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等二、药物代谢动力学要点：药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、消除率等。（一）药物浓度-时间曲线给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图，为时-量曲线；药效为纵坐标，时间为横坐标为时-效曲线；（二）药动学参数计算及意义1.峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）：指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现的时间。血管外途径给药的3期：潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间。持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。残留期：药物已降到有效浓度以下。2.曲线下面积（AUC）：反应一段时间药物在体内的累积量。3.生物利用度（F）指
