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1、多巴胺信号系统对衰老和认知能力的作用,背景知识,十年前，一部名为多巴胺的美国电影，叙述了男女问从相互吸引到疏远的曲折故事， 以社会学的视角诠释了多巴胺在爱情中的作用，探讨了多巴胺与爱情可能的因果关系，同时也使多巴胺走出学术界的深闺，走近社会大众，让更多的人知晓它的神奇。神奇的多巴胺是普遍存在于人和动物神经系统中的一种儿茶酚胺类神经递质，在愉快感觉的产生、传递以及愉快信息的存储过程中发挥着重要作用，有人将它称为“快乐因子”，可谓名副其实 。,多巴胺由瑞典科学家Arvid Carlsson在1957年首先发现，Carlsson先生因此在2000年获得了诺贝尔生理学和医学奖。在多巴胺被发现后的半个多
2、世纪里，国内外有关多巴胺的研究繁多，有关多巴胺在各种生理和病理条件下作用的研究已成为现代神经科学研究中最令人着迷和兴奋的领域之一!,多巴胺是一种单胺类神经递质，它广泛存在于自然界各物种包括细菌、植物和动物中。自1958年证明多巴胺为神经递质之后，它的功能也逐渐被人们发现。多巴胺在运动、奖赏、学习记忆和决策等诸多重要生理功能中发挥作用。多巴胺系统功能异常则可能会导致疾病的发生，例如帕金森疾病的发生与大脑黑质区多巴胺神经元的死亡及多巴胺含量的下降密切相关.尽管多巴胺与这些生理过程之间的相关性已经建立，但如何理解在此过程中多巴胺所介导的生物学效应的高度复杂性和多样性仍是当前的一大挑战。,多巴胺的问世
3、还极大地促进了人类健康水平的提升。多巴胺的前体左旋多巴白20世纪60年代以来被广泛应用于帕金森病的临床治疗，革命性地改变了众多帕金森病患者的命运。 因此，在不同环节上调节多巴胺信号通路，纠正其异常己成为多种大脑疾病治疗的理论基础。 随着人们对胶质细胞上的多巴胺受体与中枢神经系统疾病关系认识的不断加深，今后发展具有高选择性的，针对不同类型胶质细胞上的多巴胺受体亚型的药物势在必行。,衰老和多巴胺系统功能 多巴胺系统功能与运动能力退化 多巴胺系统功能与认知功能改变,衰老是生物体随时间推移各项生理功能逐渐发生改变的自然现象。动物的衰老伴随着行为和认知能力的降低， 因此研究动物行为和认知功能退化的分子神
4、经机制对于提高老年群体的生活质量具有重要意义。,近年来，随着正电子发射断层扫描技术和功能性核磁共振脑成像技术在神经生物学上的广泛运用，越来越多证据表明多巴胺系统功能在衰老过程中显著降低，并且这是人类和动物行为和认知功能退化的重要原因。,在自然衰老过程中，研究表明多巴胺的合成及其受体、转运体的蛋白水平显著减少，尽管在不同脑区变化程度不尽相同。利用PET技术发现在老化的人类大脑中多巴胺的合成显著降低，黑质区多巴胺更是以每年05-07的速率在减少之 。,一、衰老和多巴胺系统功能,在自然衰老过程中，在我们大脑中许多部分（如丘脑）的多巴胺的两种受体出现了显著的弥散分布，它们的含量在30多岁就开始下降，而
5、后以每十年5-10的速率减少。另有研究表明，老化大脑中的多巴胺受体和多巴胺的结合能力也较年轻时下降。,多巴胺系统功能随衰老而逐渐下降的现象也在猴子、大鼠、小鼠、果蝇、线虫等模式动物中被发现，这可能暗示着多巴胺系统功能退化有着非常保守的分子机制。虽然这些物种在进化上跨度较大，但它们都表现出了十分一致的多巴胺功能随衰老下降的趋势。,二、多巴胺系统功能与运动能力退化,随着年龄的增长，人们在运动方面会渐进出现运动不协调及平衡障碍等问题。较早就报道了由于步态不稳健及平衡能力下降，老年人摔跤的比例大幅增加。动物的运动受多巴胺系统调控，但那时还没有实验证据支持多巴胺系统在老年人运动行为障碍中起作用。,那么提
6、高多巴胺系统功能是否可以延缓自然衰老过程中运动行为的退化，进而提高老年人群的运动能力?,Allen等给年轻的(23月)和老的(2021月)雄性C57BL6鼠腹腔注射L-DOPA（左旋多巴，现是一种预防、治疗帕金森氏病、一氧化碳中毒等病症的有效药物。）， 以过独木桥测试和圆筒测试来检测各项运动能力的指标，他们发现与注射生理盐水的对照组年老小鼠运动能力显著退化相比，注射L-DOPA的年老小鼠表现出了与年轻小鼠相同的运动能力，说明提高多巴胺系统功能可以延缓年老动物运动能力退化。,三、多巴胺系统功能与认知功能改变,Volkow等人在建立自然衰老人群多巴胺受体改变与运动行为退化的关联性的研究时，他们同样
7、探究了老年人群中多巴胺受体减少与认知功能改变的关系。,通过实验，Arnsten等发现增强多巴胺系统功能可以提高年老猴子的记忆能力。接着Cai等通过适量激活多巴胺受体同样可以提高年老猴子的空间工作记忆能力。,经过试验，年老大鼠、小鼠中出现的决策犹豫和效率低下也被发现与多巴胺系统功能改变有关。这些实验进一步有力证明了多巴胺系统在老化大脑认知能力改变中的作用，并提示我们通过操纵多巴胺系统功能，有可能逆转老年人群的认知能力降低。,四、衰老过程中多巴胺系统功能下降研究及展望,已有的实验证据已清晰表明衰老过程中运动障碍形成及认知功能退化和多巴胺系统功能下降密切相关，提高多巴胺系统功能能够延缓相应行为的退化。但多巴胺系统功能随衰老下降的分子机制还十分不清楚。,有人认为人类和动物的认知退化主要是由于氧化胁迫、免疫反应、以及脑血管微环境变化造成。,多巴胺普遍存在于各种动物中，控制着动物的许多行为。在不同物种中， 多巴胺信号系统中的受体、转运体以及下游的信号通路成员都非常保守。由于线虫和果蝇等小型模式动物寿命短、便于遗传操作等优势， 已经作为模式动物广泛运用于衰老研究。动物的寿命调控的分子细胞机制十分保守，我们也有理由相信神经系统的老化机制在物种间类似。,未来有关过程中多巴胺功能下降的分子机制研究将毫无疑问有利于我们寻找延缓大脑老化方法，提高老年人群的生活质量。,
