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1、药品不良反应监测 基本知识,广西药品不良反应监测中心,梁柱第,一、概念,药品不良反应(Adverse Drug Reaction,简称ADR): 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。 合格药品:1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存 正常的用法用量:说明书、药典、教科书。 定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。,“输液反应”不用上报(药物、溶媒；注射器具；操作等因素使药液热原、异种微粒含量不合格)。 热原反应只是输液反应的一种。 区别输液反应
2、与药物热 1、检验。 2、热原反应一般发生快，温度超过39 药物热一般发生较慢，温度低于39,案例:,某患者因糖尿病于X日予灯盏细辛注射液2支+NS250ml静滴,当还剩余10ml时(约1个小时),病人出现寒战、恶心、胸闷、剧烈呕吐，发热，立即停药，断而出现抽搐、面色苍白、大小便失禁，呼之不应。予肌注非那根等处理后，病人逐渐好转。 （血压：75/48mmHg, 脉搏：120次/分，呼吸：26次/分，体温：38.8度） 判断:很可能为过敏样反应(过敏性休克) 不是输液反应。,药物不良事件 (Adverse Drug Event,ADE)： 药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关
3、系。包括使用某药物期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。 为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。,药源性疾病（Drug Induced Diseases，DID）： 是指因使用药品导致机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一组临床症状和体征，即程度严重的不良反应导致机体器官、功能发生障碍则称为药源性疾病。 它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。,群体不良反应/事件：是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行免
4、疫防治，普查普治，群防群治过程中出现的多人药品不良反应/事件(依据SFDA制定的)。 群体不良反应/事件影响较大，一旦发现群体不良反应，应立即向所在地的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局、卫生厅（局）以及药品不良反应监测中心报告。,新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。 药品严重不良反应/事件：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： 1、引起死亡； 2、致癌、致畸、致出生缺陷； 3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残； 4、对器官功能产生永久损伤； 5、导致住院或住院时间延长。,信号：是指关于一种不良
5、事件与某一药品间可能存在的因果关系的报道信息。 信号可以形成假说供进一步研究，并使ADR得到早期警告。通常需要二个以上合格的不良反应个案报告才能形成一个信号。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。,药品不良反应的发生率： 十分常见：1/10 常见：1/1001/10 偶见：1/10001/100 罕见：1/100001/1000 十分罕见：1/10000,药品不良反应报告和监测：指药品不 良反应的发现、报告、评价和控制 的过程。 其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用
6、药安全。,二、药品不良反应的临床表现 1.副作用 是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化。 2.毒性作用 由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应监测范围。一般情况下，具有明显的剂量-反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。,二、药品不良反应的临床表现 3.后遗效应 药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍 存在。如镇静药引起的嗜睡。 4.继发反应 由
7、于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗 矛盾。如二重感染，它不是药物本身的效应，而是其作用 诱发的反应。 5.过敏反应（变态反应） 药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫 反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗 量或极小量都可发生。,二、药品不良反应的临床表现 6.特异质反应 因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。 7.药物依赖性 连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性。 8.致癌作用 化学物质诱发恶性肿瘤的作用。,二、药品不良反应的
8、临床表现 9.致突变 指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。 10.致畸作用 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。 11.首剂效应 某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未 适应，而引起较强烈的反应。 12.停药综合症 或称撤药反应。由于药物较长期应用，致使机体对药物 的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适 应状态，主要的表现是症状反跳。,三、药品不良反应按发病机制的分类 A型不良反应：是由于药品的药理作用增强所 致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关， 通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失， 一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、 继发反应、后遗效应、首剂效应
9、和撤药反应等均 属A型不良反应。 B型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的 异常反应，它与使用剂量无相关性，一般难以预 测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明 确。过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素 引起的过敏性休克等。,C型不良反应：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，用药与反应之间没有明确的时间关系，潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。,四、药物不良反应产生的原因,(一) 药物方面： 1.正常的药理效应。 2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查,且项目有限。 3.
10、制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发生的因素。 4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防 腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。,(二) 机体方面： 种族：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。 性别：部分药物反应存在性别差异。 药物皮炎：男女(32) 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏： 男女(13) 年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐 代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、 代谢和排泄,个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因 抑制) 药动学差异(药物代谢) 过敏性 病理
11、状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、 代谢及排泄 肝脏损害： 影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄,(三) 用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。 合用5种药物 4.2% 6 10种 7.4% 1115种 24.2% 1620种 40.0% 21种以上 45.0%,五、上市前临床试验的局限性,1、观察对象样本量有限（期：2030例，期：100例，期：300例，期：1000例） 2、观察时间短 3、病种单一 4、受试对象的局限：多为1850岁，病种 单一，全身情况较好，多不并用其他药物。 一些
12、发生率低于1%的不良反应、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。,由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药物上市后对其安全性和有效性再评价。,药品再评价：指运用药物流行病学、药理学、药剂学、临床医学等学科和知识，对已批准上市的药品在社会人群中的疗、不良反应、用药方案等是否符合安全、有效、合理用药等原则作出的科学评价。 药品再评价的结果管理：对临床用药风险大、疗效不确切的药物停止生产或使用。产品适应症、用法用量的修改
13、。注意事项、禁忌症及不良反应等说明书的修改。继续深入研究。,六、药品不良反应的危害,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数 1890 欧美亚 甘汞 通便、驱虫、 汞中毒 死亡儿童 1950 制牙粉 585人 1900 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症 1949 100人 1930 各国 醋酸铊 头癣 铊中毒 半数用药者 1960 死亡(1万人) 1922 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082人 1970 1940 各国 硫代硫酸 风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓 约1/3用药者 金钠 损害 1935 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明 1970 死亡9人 1937 美 磺胺酏 抗菌消炎 肝肾损害 358人中毒 (含甘二醇) 107人死亡 1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000人 死亡500人,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数 1954 法 二磺二 疥、粉刺 神经毒性、 中毒270人 乙基锡 脑炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂症 白内障、阳痿、 1000人， 脱发 占1 1956 欧南美 反应停 妊娠反应 海豹样畸胎 1万人 1961 日本 死亡5000人 1967 欧 氨苯 减肥 肺动脉高压 70用药者 唑啉 1960 英美澳 异丙肾 止喘
