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1、第12章 作用于肾上腺素能受体的药物,（Drugs Affecting Adrenergic Receptor ）,肾上腺素能受体(Adrenergic Receptor),肾上腺素受体（adrenoceptor），是能与去甲肾上腺素（norepinephrine, NE，旧称noradrenaline, NA）或肾上腺素（epinephrine, E，旧称adrenaline, AD）结合的受体的总称。,肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs),一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟肾上腺素药(adrenergic agents)和抗肾上腺素药(adrenergic antagon
2、ists)。,肾上腺素受体的分类、分布、效应和典型配基,内源性神经递质的生物合成,去甲肾上腺素的一般代谢过程,第一节、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）,拟肾上腺素药物(adrenergic agents)或称肾上腺素受体激动剂(adrenergic agonists)，是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生与肾上腺素能神经兴奋相似的效应，故又称拟交感作用药（sympathomimetics）或拟交感胺(sympathomimetic amines)。,一、拟肾上腺素药,肾上腺素（Epinephrine）,（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚；（R
3、）-4-(1-Hydroxy-2-methylamino)ethyl-1，2-benzenediol 。 内源性活性物质，能兴奋心脏，收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床上用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作。,肾上腺素的不稳定性,水溶液加热或室温放置后发生消旋化,肾上腺素的合成,化学名为（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙-1-醇盐酸盐；（1R，2S）-2-methylamino-1-phenyl-1-propanol hydrochloride，又称盐酸麻黄素。 水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏。 是存在于草麻黄和中麻黄等植物中的生物碱，1887年被发现，麻黄碱能兴奋
4、和受体，由于其分子中不含儿茶酚结构，因而性质稳定，口服有效，作用持久，但作用较弱，主要用于防治支气管哮喘、鼻塞和低血压。,盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）,二、受体激动剂（ Agonists）,盐酸可乐定（Clonidine Hydrochloride）,N-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺盐酸盐；N-（2,6-Dichlorophenyl）-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine hydrochloride，又名氯压定。 临床上主要用于原发性及继发性高血压。,可乐定分子的两种互变异构体,去甲肾上腺素和可乐定与受体相互作
5、用的分子构象,盐酸可乐定的合成,其他受体激动剂,三、选择性受体激动剂（Selective agonists）,最早使用的人工合成品，临床用于治疗支气管哮喘发作。能兴奋1和2受体。,1、选择性1受体激动剂,盐酸多巴酚丁胺（Dobutamine Hydrochloride） 化学名为（）4-2-1-甲基-3-（4-羟基苯基）丙基氨基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐；（）4-2-3-(4-Hydroxyphenyl)-1-methylpropyl aminoethyl-1,2-benzenediol hydrochloride。 选择性兴奋心脏的1受体激动剂，可增加心肌收缩力和心搏量，而不影响动脉压和心率
6、。,盐酸多巴酚丁胺的合成,其他选择性1受体激动剂,2、选择性2受体激动剂,儿茶酚胺类药物分子中氮原子上取代基的改变可以影响对不同亚型受体的亲和力。氮原子上取代基增大将减少心血管作用，而增加2受体激动作用。 针对儿茶酚胺结构类药物在体内易代谢分解的特点，从20世纪60年代起开发出一系列非儿茶酚胺结构的选择性2受体激动剂。,硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate）,化学名为1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐；2-(tert-Butylamino)-1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethanol sulfate，又名Albu
7、tarol，舒喘灵。,四、拟肾上腺素药的构效关系-1,具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降； 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，而3，4-二羟基化合物比4-羟基化合物的活性大。如肾上腺素、去甲肾上腺素等都具有儿茶酚的结构，活性较大，但该类药物的缺点是不稳定，口服后间位羟基迅速被COMT甲基化代谢失活，因而常常不能口服，而且作用时间短暂；,拟肾上腺素药的构效关系-2,将儿茶酚型药物的两个羟基改变为3，5-二羟基或保留4位羟基，而将3位羟基改变为羟甲基或氯原子等，由于不易被COMT催化代谢而口服有效，如特布他林、克仑特罗、马布特罗等均是口服有效、对b2受体选择性较强的平
8、喘药。当苯环上无羟基时，作用减弱，但作用时间延长，如麻黄碱的作用强度为肾上腺素的1/100，但作用时间延长7倍。,拟肾上腺素药的构效关系-3,多数拟肾上腺素药在氨基的b位具有羟基（多巴胺、多巴酚丁胺例外），此羟基的存在对活性有显著影响，一般R构型光学异构体具有较大活性。例如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体强45倍，R-异丙肾上腺素的作用比S构型异构体强约800倍，原因是R构型异构体有三部分和受体结合，而S构型异构体只有两部分和受体结合，因而R构型异构体的作用比S构型异构体强。,拟肾上腺素药的构效关系-4,侧链氨基被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切关系，在一定范围内，取
9、代基愈大，对受体的选择性愈大，对受体的亲和力就愈小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为1受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。 侧链氨基的-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。,第二节、抗肾上腺素药 (Adrenergic Antagonists),一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物。分为受体阻断剂和受体阻断剂。,
10、一、受体阻断剂（ Adrenergic Blockers）,非选择性受体阻断剂 1受体阻断剂 2受体阻断剂,1、非选择性受体阻断剂,2、选择性1受体阻断剂,选择性1受体阻断剂能通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使血压下降，而心排血量无明显变化，并较少引起心动过速副作用，降压效果良好。,盐酸哌唑嗪（Prazosin Hydrochloride）,1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐；1-（4-Amino-6，7-dimethoxy-2-quinazolinyl）-4-（2-furanylcarbonyl）piperazine hydrochloride
11、，又名脉宁平，降压嗪。 第一个选择性的1受体阻断剂，临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。 有、和等多种晶型。不同晶型的生物活性强度不同，其中以晶型的抗高血压作用最好，因此产品对晶型有要求。,盐酸哌唑嗪的合成,其他选择性1受体阻断剂,选择性2受体阻断剂,从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，常用作研究2受体的工具药，也用于治疗体位低血压、动脉硬化、男性性功能障碍。,二、受体阻断剂（ Adrenergic Blockers）,临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。 分为有内源性拟交感活性和无内源性拟交感活性两类。 按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂
12、性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。水溶性受体阻断剂，如阿替洛尔、索他洛尔，多属心脏选择性。,普萘洛尔的发现,受体阻断剂的基本结构类型和常用药物,盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride),1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride，又名心得安。 临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常。 S构型具有强效的受体阻断作用，而R构型的阻断作用很弱，对映体活性比ER为40。,盐酸普萘洛尔的合成,本路线
13、是合成芳氧丙醇胺类受体阻断剂时引入侧链的通用方法。,其他的方法会带来副产物,阿替洛尔（Atenolol）,目前应用的选择性最高的1受体阻断剂。 能有效地治疗心绞痛、高血压和心律失常，作用快速、持久。,马来酸噻吗洛尔(Timolol Maleate),白色结晶性粉末，在甲醇或水中溶解，在环已烷或乙醚中几乎不溶。在pH 12以下的水溶液中稳定。 本品为强效非选择性受体阻断剂，作用比普萘洛尔强8倍以上。无内源性拟交感活性，临床上可用于治疗心绞痛和高血压。,2、受体阻断剂的构效关系,芳环. 芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构
14、时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对1受体有较高的特异性，为选择性1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。,侧链取代基. 侧链-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但-位引入甲基，可增加对2受体的选择性。 N-取代基. 侧链氨基上取代基对受体阻断活性的影响大体上与激动剂相平行。氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基 异丙基 仲丁基,异丁基,仲戊基。烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。用芳基或金刚烷类基团取代的仲
15、胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低的活性。,手性碳的立体化学. 受体阻断剂的侧链部分在受体上的结合部位与激动剂相同，它们的立体选择性是一致的。在苯乙醇胺类中，与醇羟基相连的碳原子R构型具有较强的受体阻断作用，而对映体S构型的活性则在大大降低甚至消失。在芳氧丙醇胺类中，由于插入了氧原子，命名时优先基团顺序发生改变，而绝对构型是等同的，因此S构型的立体结构与苯乙醇胺类R构型相当。,芳氧丙醇胺与苯乙醇胺的重叠示意图,对和受体都有阻断作用的药物（Mixed /-Adrenergic Blockers）,思考题,1以麻黄碱为例，说明光学异构体与生理活性的关系。 2以去甲肾上腺素为例，简述儿茶酚胺类拟肾上腺素药的不稳定性。 3以-萘酚与环氧氯丙烷为起始原料合成盐酸普萘洛尔，写出反应式并注明反应条件。 4以对羟基苯乙酮为起始原料合成硫酸沙丁胺醇，写出反应式并注明反应条件。 5以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为原料，合成盐酸哌唑嗪，写出反应式并注明反应条件。 6写出受体阻断剂的结构通式，并阐述其构效关系。,
