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1、 专业资料分享 实验五 苯妥英锌(Phenytoin-Zn)的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药,用于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌,化学结构式为:苯妥英锌为白色粉末,mp.222227(分解),微溶于水,不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路线如下:3、 主要试剂及参数:1、实验试剂(附录1尽具体)原料名称 规格 用量 熔点 摩尔数 摩尔比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315 冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 安息香 1.25 g mp.137 尿素
2、 CP 0.35 g mp. 110.6 氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 乙醇 50% 5ml mp.-117.3 盐酸 10% 适量 mp.-114.8 氨水 适量 mp.-77 ZnSO47H2O 3ml mp.100 2、 实验仪器:圆底烧瓶,循环水真空泵,球形冷凝管,电子天平,温度计, 布氏漏斗,电热器,烧杯,移液管,玻璃棒,洗耳球,PH试纸等。4、 实验方法步骤(附录2步骤图)(一)联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中,依次加入FeCl3.6H2O(附注1)14 g,冰醋酸15 mL,水6 mL及沸石一粒,在石棉网上直火加热沸腾5 min。 稍冷,加入安
3、息香2.5 g及沸石一粒,加热回流50 min。 稍冷,加水50 mL及沸石一粒,再加热至沸腾后,将反应液倾入250 mL烧杯中,搅拌,放冷,析出黄色固体,抽滤。 结晶用少量水洗,干燥,得粗品,测熔点,mp.8890,计算收率。(二)苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中,依次加入联苯甲酰2 g(一定是确确的量?),尿素0.7 g,20% 氢氧化钠(附注2)6 mL,50% 乙醇10 mL及沸石一粒,直火加热,回流反应30 min,然后加入沸水(冷水?)60 mL,活性碳0.3 g,煮沸脱色10 min,放冷过滤。滤液用10 % (5%?)盐酸调pH 6,析出结晶,抽滤。结晶用少
4、量水洗,干燥,得粗品,计算收率。(三)苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g(以上的产品确确就0.5g?)置于50 mL烧杯中,加入氨水(15 mL NH3.H2O + 10mL H2O), 尽量使苯妥英溶解,如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解,然后加到苯妥英铵水溶液中,析出白色沉淀,抽滤,结晶用少量水洗,干燥,得苯妥英锌,称重,测分解点,计算收率。(4) 原始数据记录9:08开始实验,搅拌,加热13:50沸腾,有回流,温度为869:26开始沸腾14:10TLC点样,有两点出现9:31加入安息香14:29用TLC再次点样,出现一点9:45红色变成墨绿色,浓度升至
5、16014:52苯妥英锌完成9:54用TLC点样,有两点,加2gFecl3.6H2o15:15抽滤10:56TLC点样,有两点加Fecl3.6H2o5g15:45加入ZnSO4,加热反应,搅拌(取苯妥英4g)11:18TLC点样,两点,加2gFecl3.6H2o16:00抽滤11:35TLC点样,一点16:07苯妥英锌成品烘干11:50抽滤16:25测熔点,熔点为14412:51称重,联苯甲酰10.0074g,测熔点8413:35在三口烧瓶中加入乙醇,NAOH,二苯乙醇酮,加热(5) 实验计算取 二苯乙醇酮 10.0g, 反应全部生成 联苯甲酰10.0g取 联苯甲酰4.0g 生成苯妥英锌 2.
6、8g总产率联苯甲酰产率苯妥英锌产率 212/226(2262)/6692.8/4.0100 44.4(6) 结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。附注:1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。6HO作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行,同时产率也有所提高。若产物呈油状析出,应重新加热溶解,然后静置任其冷却,必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁,或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂,产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体,使用FeCl3.6H2O做氧化剂,可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸,可以使反应在较温和的条件下进
7、行,而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中,应分批加入N溶液,若一次性加入,则会产生副反应,使溶液颜色过深,若脱色不完全所得产物呈黄色,且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英,如果是无定形的泥状,则难以烘干,而且不纯。此时可用的乙醇进行重结晶,再用乙醇洗涤而纯化,得到苯妥英的白色针状晶体。注释:1. 制备联苯甲酰时,直火加热至中沸,通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高,测时应注意观察。讨论:1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英,与成盐时选用的无机离子关系不大,同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。2、苯妥英钠是强碱弱酸盐,水溶液碱性太强,(pH值在12以
8、上),肌肉注射部位产生沉淀,静脉注射则易产生静脉炎,因而限制了它的临川应用范围。在动物实验中,由于药物水溶液与泪液pH的差值太大,必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐,制成的混悬剂经测定,其pH 值在57范围内,因此它的刺激性比苯妥英钠较小。3、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病,可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。【文献来源石河子医学院院校报,第十二卷,第二期,苯妥英锌的药理毒理学的初步研究,作者:蒲其松,崔刚等】4、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药,但其水溶液pH值太高,口服和积弱注射均产生刺激性;由于味苦,吸湿性较强,给生产,贮存和应用带来困难。据近期报道,大鼠长期服用苯妥英钠,脑
9、重量减轻,肝內锌浓度降低,指出该药可能引起锌缺乏,而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英,已有文献记载,因此,我们用锌来代替钠,来补充用药的锌损失,我们制备苯妥英锌,以改善苯妥英钠的上述确点。5、近年来的研究表明,苯妥英有促进创面愈合的作用,而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一,有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机理:增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量,增加巨噬细胞的功能,促进上皮细胞向创面生长,加速创面愈合,此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用,降低创面感染。【中国临床药理学与治疗2003Apr;8(2):192-194】6、抗癫痫作用临床不良反应:刺激牙龈增生。思考
10、题:1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答:反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子(快步骤),然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成(慢步骤),接着分子内酸碱中和即完成整个反应。2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠,直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌,而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后,再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌? 答:制备苯妥英钠时,用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉,再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH,将生成Zn(OH)2二苯乙二酮与尿素合成5,5-二苯基乙内酰脲(苯妥英)的反应机理二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应
11、过程1、缩脲的所有氮和醇钠作用得到2、一度氮负离子和羰基加成3、霍夫曼消去4、共轭体系(OCN)中重排5、重新形成羰基附录1:原料简介二苯乙醇酮又称苯偶姻,俗名安息香。白色或淡黄色棱柱体结晶。无有气味。熔点137,沸点344,相对密度1.310(20/4)。不溶于冷水,微溶于热水和乙醚,溶于热丙酮和热乙醇。在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。六水合氯化铁易潮解,溶于水时会释放大量热,并产生一个啡色的酸性溶液。这个溶液腐蚀性很大。啡黄色的六水物是三氯化铁常见的商业制品,其结构为FeCl2(H2O)4Cl2H2O。加热至约315,三氯化铁便熔,变成气态。气体内含有一些Fe2Cl6,会渐渐分解成氯化
12、亚铁(FeCl2)和氯气(Cl2)。冰醋酸熔点():16.6,沸点():117.9,相对密度为1.0492,折光率1.3718。易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体当温度低于它的熔点时,就凝结成冰状晶体,所以又叫冰醋酸。冰醋酸的浓度为17.5mol/L,一般的乙酸浓度为6mol/L 酸性 、酯化反应 尿素又称脲(与尿同音)。国际非专利药品名称为 Carbamide。外观是白色晶体或粉末。尿素在肝合成,是哺乳类动物排出的体内含氮代谢物。这代谢过程称为尿素循环。尿素是第一种以人工合成无机物质而得到的有机化合物。活力论从此被推翻。别名:碳酰二胺、碳酰胺、脲氢氧化钠固体又被称为烧碱、火碱、片碱、
13、苛性钠,有吸水性,可用作干燥剂,且在空气中易潮解,溶于水时放出大量热。其液体是一种无色,有涩味和滑腻感的液体。 英文名称:Sodium Hydroxide英文别称:Sodium Hydrate、Caustic Soda、Lye(液态)分子量:40.01,CASRN:1310-73-2 EINECS 登录号:215-185-5密度:2.130克/厘米3熔点:318.4,极易溶水,沸点:1390碱离解常数(Kb)= 3.0碱离解常数倒数对数(pKb)= -0.48乙醇俗称酒精,它在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体,它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味,并略带刺激性。乙醇的用途很广,可用
14、乙醇来制造醋酸、饮料、香精、染料、燃料等。医疗上也常用体积分数为70%75%的乙醇作消毒剂等。英文名称: ethyl alcohol ; ethanol 结构简式:CH3CH2OH或C2H5OHCAS 登录号:64-17-5化学式:C2H5OH,C2H6O,CH3CH2OH 相对分子量: 46.07外观与性状: 无色液体,有特殊香味。 密度:0.789 g/cm3; (液) 熔点:11.3 C (158.8 K) 沸点:78. C (351.6 K) 盐酸英文名称:hydrochloric acid CAS No.:7647-01-0 l,分子量:36.46 无色或微黄色易挥发性液体,有刺鼻的气味。 相对密度(水=1): 1.20 相对蒸气密度(空气=1):