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1、 专业资料分享 实验五 苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：苯妥英锌为白色粉末，mp.222227（分解），微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚。合成路线如下：3、 主要试剂及参数：1、实验试剂(附录1尽具体)原料名称 规格 用量 熔点 摩尔数 摩尔比 FeCl3.6H2O AR 7g mp.315 冰醋酸 AR 7.5ml mp.16.6 安息香 1.25 g mp.137 尿素
2、 CP 0.35 g mp. 110.6 氢氧化钠 20% 3ml mp.318.4 乙醇 50% 5ml mp.-117.3 盐酸 10% 适量 mp.-114.8 氨水 适量 mp.-77 ZnSO47H2O 3ml mp.100 2、 实验仪器：圆底烧瓶，循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计， 布氏漏斗，电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等。4、 实验方法步骤（附录2步骤图）（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1）14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。 稍冷，加入安
3、息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。 稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。 结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890，计算收率。（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2 g（一定是确确的量？），尿素0.7 g，20% 氢氧化钠（附注2）6 mL，50% 乙醇10 mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % （5%？）盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少
4、量水洗，干燥，得粗品，计算收率。（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g（以上的产品确确就0.5g?）置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。（4） 原始数据记录9：08开始实验，搅拌，加热13:50沸腾，有回流，温度为869：26开始沸腾14：10TLC点样，有两点出现9：31加入安息香14：29用TLC再次点样，出现一点9：45红色变成墨绿色，浓度升至
5、16014：52苯妥英锌完成9：54用TLC点样，有两点，加2gFecl3.6H2o15：15抽滤10：56TLC点样，有两点加Fecl3.6H2o5g15：45加入ZnSO4，加热反应，搅拌（取苯妥英4g）11：18TLC点样，两点，加2gFecl3.6H2o16：00抽滤11：35TLC点样，一点16：07苯妥英锌成品烘干11：50抽滤16：25测熔点，熔点为14412：51称重，联苯甲酰10.0074g，测熔点8413：35在三口烧瓶中加入乙醇，NAOH，二苯乙醇酮，加热（5） 实验计算取 二苯乙醇酮 10.0g, 反应全部生成 联苯甲酰10.0g取 联苯甲酰4.0g 生成苯妥英锌 2.
6、8g总产率联苯甲酰产率苯妥英锌产率 212/226(2262)/6692.8/4.0100 44.4（6） 结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。附注：1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。6HO作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进
7、行，而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中，应分批加入N溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时可用的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。注释：1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。讨论：1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。2、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以
8、上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临川应用范围。在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH 值在57范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。3、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。【文献来源石河子医学院院校报，第十二卷，第二期，苯妥英锌的药理毒理学的初步研究，作者：蒲其松，崔刚等】4、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑
9、重量减轻，肝內锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。5、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。作用机理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。【中国临床药理学与治疗2003Apr;8(2):192-194】6、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。思考
10、题：1. 试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答：反应历程是:第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。2. 为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？ 答：制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2二苯乙二酮与尿素合成5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应
11、过程1、缩脲的所有氮和醇钠作用得到2、一度氮负离子和羰基加成3、霍夫曼消去4、共轭体系（OCN）中重排5、重新形成羰基附录1：原料简介二苯乙醇酮又称苯偶姻，俗名安息香。白色或淡黄色棱柱体结晶。无有气味。熔点137，沸点344，相对密度1.310（20/4）。不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。六水合氯化铁易潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个啡色的酸性溶液。这个溶液腐蚀性很大。啡黄色的六水物是三氯化铁常见的商业制品，其结构为FeCl2(H2O)4Cl2H2O。加热至约315，三氯化铁便熔，变成气态。气体内含有一些Fe2Cl6，会渐渐分解成氯化
12、亚铁（FeCl2）和氯气（Cl2）。冰醋酸熔点()：16.6，沸点()：117.9，相对密度为1.0492，折光率1.3718。易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体当温度低于它的熔点时，就凝结成冰状晶体，所以又叫冰醋酸。冰醋酸的浓度为17.5mol/L，一般的乙酸浓度为6mol/L 酸性 、酯化反应 尿素又称脲（与尿同音）。国际非专利药品名称为 Carbamide。外观是白色晶体或粉末。尿素在肝合成，是哺乳类动物排出的体内含氮代谢物。这代谢过程称为尿素循环。尿素是第一种以人工合成无机物质而得到的有机化合物。活力论从此被推翻。别名：碳酰二胺、碳酰胺、脲氢氧化钠固体又被称为烧碱、火碱、片碱、
13、苛性钠，有吸水性，可用作干燥剂，且在空气中易潮解，溶于水时放出大量热。其液体是一种无色，有涩味和滑腻感的液体。 英文名称：Sodium Hydroxide英文别称：Sodium Hydrate、Caustic Soda、Lye（液态）分子量：40.01，CASRN：1310-73-2 EINECS 登录号：215-185-5密度：2.130克/厘米3熔点：318.4，极易溶水，沸点：1390碱离解常数（Kb）= 3.0碱离解常数倒数对数（pKb）= -0.48乙醇俗称酒精，它在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体，它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略带刺激性。乙醇的用途很广，可用
14、乙醇来制造醋酸、饮料、香精、染料、燃料等。医疗上也常用体积分数为70%75%的乙醇作消毒剂等。英文名称： ethyl alcohol ; ethanol 结构简式：CH3CH2OH或C2H5OHCAS 登录号：64-17-5化学式：C2H5OH，C2H6O，CH3CH2OH 相对分子量： 46.07外观与性状： 无色液体，有特殊香味。 密度：0.789 g/cm3; (液) 熔点：11.3 C (158.8 K) 沸点：78. C (351.6 K) 盐酸英文名称:hydrochloric acid CAS No.:7647-01-0 l，分子量:36.46 无色或微黄色易挥发性液体，有刺鼻的气味。 相对密度(水=1)： 1.20 相对蒸气密度(空气=1)：
