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1、抗真菌药物特性及其应用,武汉大学中南医院 刘萍,主要内容, 抗真菌药物分类及代表药物, 抗真菌治疗策略, 真菌简介,真菌的特性, 是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物。 不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性,繁殖方式。, 菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细,胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖。, 种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已 被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。 其中对人类具有致病性的仅300余种。,常见致病真菌,曲霉菌属,念珠菌属,镰刀菌属,足放线菌属,隐球菌属,毛霉菌属,真菌感染的分类 根据真菌侵犯人体的部位分为四类：, 浅表真菌病 皮肤真菌病,浅部
2、真菌病,深部真菌病,皮下组织真菌病 系统性真菌病,临床常见的条件性真菌感染, 念珠菌病: 曲霉菌病:,最常见，血源感染的第4位。 常见于干细胞移植、实体器官,移植、大剂量化疗患者。, 隐球菌病:,艾滋病人患病率为10-20%。, 接合菌病（毛霉病）:多见于重症糖尿 病、烧伤病及器官移植病人。,抗真菌药物分类,多烯类,两性霉素及其脂质基制剂、制霉菌素、灰黄霉素等,吡咯类,克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑,氟胞嘧啶,5-氟胞嘧啶,烯丙胺类,萘替芬、特比萘芬、布特萘芬,棘白菌素类（ -1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）,卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafu
3、ngin）、安尼芬净 (anidulafungin),【药理作用】,多烯类，抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。,两性霉素B,与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加，细胞内重要物质外漏，无用物/有毒物内渗，导致真菌生长停止或死亡。,【作用机制】,敏感：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。,两性霉素B,【体内过程】 口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。 肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。 不易通过血脑屏障。须鞘内注射。 肝代谢为主，肾排泄（5%），T1/2约为24h。,【临床应用】,真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染：静脉滴注 真菌性
4、脑膜炎：鞘内注射（常与氟胞嘧啶合用） 肠道真菌感染：口服 指甲、皮肤黏膜等浅部真菌感染：局部 导入疗法,即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑 类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。,两性霉素B,【不良反应】 较多较重,注射相关,初次：寒战、呕吐、静脉炎、体温 过快：惊厥、心律失常 鞘内：惊厥、化学性蛛网膜炎,缓慢出现,肾脏损伤：氮质血症、肾小管损伤 贫血 肝功能异常：较少见,两性霉素 B,治疗指数低,氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）,【抗菌谱】,较两性霉素B窄。 对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌有较高抗菌活性。 对着色真菌、少数曲霉菌有一定抗菌活性。 对其他真菌作用较差。,【抗菌机制】,胞嘧啶渗透酶,
5、氟胞嘧啶,5-氟尿嘧啶,真菌细胞内,参与核酸代谢,干扰DNA和RNA合成,氟胞嘧啶,口服吸收迅速、完全。 蛋白结合率低、穿透力强、分布广、易透血脑屏障。 约80%90%以原形从尿中排出。 可经血液透析清除。,【体内过程】,【临床应用】,主要用于念珠菌、隐球菌、着色真菌感染。 疗效不如两性霉素B。 临床上不宜单用，常与两性霉素B合用。,氟胞嘧啶,【不良反应】,皮疹及胃肠道反应 骨髓抑制 肝肾损伤 致畸,咪唑类：克霉唑、咪康唑、酮康唑、 益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑 毒性大，作局部用药，用于浅部真菌感染,唑类抗真菌药,三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 毒性较小，用于深部真菌感染,【共同特点】,
6、1. 抗菌谱广，对浅部和深部真菌均有效。 2. 抗菌机制相同：抑制14-甾醇去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻；14-甲基甾醇浓集损伤细胞内某些酶功能等。 3. 肝代谢，抑制人细胞色素P450酶系统。 4. 不良反应：胃肠不适、肝功能异常等。,唑类抗真菌药,酮康唑,口服易吸收，在酸性环境中易溶解吸收，故不可与抗酸药、抗胆碱药合用。 不易透过血脑屏障。 肝代谢，酶抑剂。 广谱抗真菌药，临床用于多种浅部真菌（外用有效）和深部真菌感染（念珠菌疗效较强）；雄激素依赖性前列腺癌的骨痛。 不良反应：胃肠道反应、过敏性皮炎、性功能障碍、肝损伤和致畸作用。,氟康唑,亲脂性新型唑类抗真菌药，酶抑作用最小。 口服
7、效佳，有口服及注射制剂。穿透性强。 广谱、抗菌活性强。 对深部、浅部真菌均有抗菌作用，尤其对隐球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效；预防易感人群真菌感染。 不良反应少，消化道反应，头晕、头痛、肝功能异常，孕妇忌用。,伊曲康唑,【抗菌谱】,广谱，大部分表浅部和深部真菌有效。 目前作用最强的唑类抗真菌药。,【临床应用】,浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、结膜炎和粘膜念珠菌感染。 深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。,唑类药物作用比较表,药物 抗菌谱 用药 亲脂性 临床应用 不良反应 浅部 深部 方式,克霉唑 有效 效差
8、外用 低 浅部真菌病 多 皮肤粘膜念珠菌病 咪康唑 有效 效差 外用 皮肤粘膜真菌感染 静滴 低 深部真菌病替代用药 多 口服 轻度食管真菌感染 酮康唑 有效 有效 口服 低 深部真菌病 多 外用 浅表皮肤粘膜念珠菌病 氟康唑 有效 有效 口服 高 念珠菌病、隐球菌病 少 注射 真菌性脑膜炎* AIDS病人的念珠菌病 伊曲康唑 有效 有效 口服外用高 浅部真菌病 较少 口服 深部真菌病,备注：*表示首选,制霉菌素,多烯类抗生素，抗真菌作用和毒性与两性霉素B相似。 对念珠菌、隐球菌等真菌有抑制作用，且不易产生耐药性。 口服吸收少，对全身性真菌感染无治疗作用，可治疗胃肠道真菌感染。 局部治疗皮肤、
9、口腔、阴道等浅表部位真菌感染。,特比萘芬,【抗菌作用】,丙烯胺类，对浅部真菌有杀菌作用。 体外抗皮肤真菌活性：比酮康唑强2030倍，比伊曲康唑强10倍。 抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶 角鲨烯环氧化酶,特比萘芬,对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。 疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率90。 用法：可外用也可口服。,【临床应用】,【不良反应】,发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。,灰黄霉素,【抗菌作用】,化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰真菌DNA合成和有丝分裂 对各种浅部皮肤癣菌均有抑制作用。 对深部真菌和
10、细菌无效。,【临床应用】,各种癣菌，头癣疗效好，次为体癣，指(趾)甲癣疗效差。 不易透过皮肤角质层，故外用无效。 多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。,棘白菌素类,通过抑制1,3-葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗透压力,【共同机制】,卡泊芬净,【抗菌作用】,对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐球菌不敏感。,较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢A合用会引起肝功异常。通过肝脏非细胞色素酶途径清除，在中度肝功能受损的患者必须调整用药剂量。,【不良反应】,卡泊芬净, 念珠菌病70m
11、g/d为负载量，50mg/d维持。 曲霉病剂量为70mg/d，可加大剂量。,【临床应用】,仅有极个别耐卡泊芬净的念珠菌菌株耐药,【耐药性】,在与多烯类、唑类的联合用药中，未观察到拮抗作用，大部分为相加作用，也有少数为协同作用。,米卡芬净,【抗菌作用】,同卡泊芬净,少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。,【不良反应】,米卡芬净,主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治疗。成人剂量50100mg/d，一次静滴。也可用于曲霉感染，剂量可增至每日50300mg。,【临床应用】,不明确,【耐药性】,抗真菌药物安全性概览,Clinical Infectious Diseases 2006;
12、43: S28-39.,注：加号表示毒性程度：-,无毒性,+，轻度；+中度； +，重度； NR为无研究数据；,a包括低钾血症和低镁血症,+ - + + NR,米卡,芬净,+ - + + +,卡泊,芬净,+ - NR - +,+ - NR - +,+ - NR - NR,+ + + + +,+ + + + +,肝毒性 肾毒性 血液毒性 输液反应 电解质紊乱a,两性霉,素B脂 质体,两性霉素B,抗真菌药物 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑,毒性类型,常见抗真菌药物药代动力学特点比较,参考资料： 威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书,ANTIMICROBIAL AGENTS
13、 AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1997, p. 23392344. 汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）,常见抗真菌药物的药物间相互作用,处方前,请查阅详细处方资料,高危患者 预防用药,拟诊 经验性治疗,临床诊断 抢先治疗,确诊 靶向治疗,临床/影像学表现,病原学证据 (培养及非培养),无菌部位培养阳性 组织病理学阳性,早期诊断和治疗已成为当今医学领 域共同关注的重大问题!,IFD诊断及治疗策略 Ben, et al. Clin Infect Dis. 2008; 46:181321,体温C,粒细胞(log101x106/L),如何进行抗真菌治疗?,36 10,37,40
14、 39 38,41,天,月,-7,0,7,14,21,12,6,9,12,-14,6,28,8,10,周,移植,治0.1疗策略,疾病疑似 程度,预防,低(0-4%),高危宿主 因素,经验性治疗,可能(5-15%),持续发热 粘膜炎,抢先治疗,很可能 (15-35%),临床,表现 真菌学,证据 1,靶向治疗,确诊,组织学证据,抗真菌治疗策略, 预防 对高危病人做抗真菌药物预防 经验性治疗 对未知原因持续发热的粒缺病人 对广谱抗生素无效病人 抢先治疗 对怀疑早期的IFD进行有效的治 疗，需要有实验室证据，影像学证 据，或者两者都有。 确诊治疗 对诊断证据要求非常高 病例较少,过度治疗的风险,抗真菌治疗药物筛选原则,根据药物特性、抗菌谱、病原菌和本地区流行趋势，病原学诊断依据重要 根据询证医学原则，尽可能遵循指南；兼顾药物经济学因素 调整药物时应以临床症状改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只起参考作用。,真菌感染的治疗,抗真菌药在儿科的应用,两性B在新生儿和成人中药代参数相似 5FC主要经肾小球滤过排出，新生儿低体重婴儿血浓度可增高 氟康唑在儿童中清除较成人快 (T1/214h)，危重感染剂量6mg/kg Q12h 氟康唑在新生儿中T1/2 5590h，剂量每日5mg/kg 伊曲康唑口服液在婴儿和儿童中剂量每日5mg/kg,
