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1、阿卡波糖研究新进展,1.阿卡波糖与IGT 2.阿卡波糖与心血管事件 3.阿卡波糖作为联合用药的应用,阿卡波糖的结构和作用机理,阿卡波糖为一假性四糖，其结构中含有环己六醇、氨基糖及两分子右旋葡萄糖。, 有效降糖 依从性好避免不良反应 安全单药使用少发生低血糖,阿卡波糖目前已成为重要的口服治疗2型糖尿病药物之一。,其作用机制不同于其他口服降糖药物, 抑制肠壁上-糖苷酶，延缓碳水化合物、多糖 分解为葡萄糖，使肠道吸收缓慢从而降低血糖 不刺激胰岛素的分泌，减低胰岛素的需要量， 可提高胰岛素的敏感性,阿卡波糖作用机理,阿卡波糖,阿卡波糖 : 抑制糖的分解 延缓糖的吸收,竞争性抑制糖苷酶 减缓葡萄糖吸收入
2、血,餐后血糖峰值降低,阿卡波糖延缓葡萄糖的吸收,碳水化合物,十二指肠,空肠,回肠,无阿卡波糖 使用阿卡波糖,空肠,回肠,空肠,回肠,无阿卡波糖,使用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,阿卡波糖 延缓碳水化合物的吸收,高血糖 高游离脂肪酸,线粒体,O2-,NDAPH氧化酶,iNOS eNOS,O2-,NO,Peroxynitrite(过氧化亚硝酸盐, ONOO-),DNA损害,PARP,GAPDH,Nitrotyrosine 硝基酪氨酸,肌肉 脂肪细胞 胰岛素抵抗 内皮细胞 内皮功能失调 细胞 胰岛素生成/分泌缺陷,Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Anto
3、nio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture,磷酸甘油醛脱氢酶,聚合酶,阿卡波糖与IGT,代谢综合征,肥胖/超重 高血压 脂代谢紊乱 高血糖,餐后高血糖形成研究热点之一,1.提高糖尿病确诊率和知晓率 2.关注IGT人群 糖尿病前期预防糖尿病 IGT人群心血管风险增高预防大血管病变 降低死亡风险 3.更新控制血糖的概念持续控制 全天平稳 强化治疗,阿卡波糖单药治疗 有效平稳餐后血糖,单剂使用阿卡波糖，考察血糖波动情况,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Epub a
4、head of print,隔夜禁食后进食试验餐 总热量450 kcal 蛋白质15.3% 脂肪33.3% 碳水化合物 51.4 % 进食前服用100mg阿卡波糖或安慰剂 测定0、30、60、90、120、180、240分血糖 测定前臂血流情况,临床研究证实：阿卡波糖降低T2DM餐后血糖峰值，同时减小血糖波动，改善血管内皮功能,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20,* 与2型糖尿病试验餐组相比，P0.01,时间（分钟）,*,*,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,120,240,前臂血流(ml
5、/min 100ml),正常对照： 安慰剂+试验餐,2型糖尿病：安慰剂试验餐,2型糖尿病：阿卡波糖试验餐,阿卡波糖：降低IGT人群 心血管事件发生率,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,STOP NIDDM,阿卡波糖：降低IGT人群 心血管事件首次发生率,Chiasson JL et al. JAMA 2003;290(4):48694,STOP NIDDM,3年阿卡波糖药物干预，IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降35.8%,MeRIA7 STENO 和PROactive 研究的基线情况比较,Hanefeld M et
6、al. Eur Heart J. 2004 ;25(1):10-6 UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865,阿卡波糖对2型糖尿病患者外周血单个核细胞 NF-kB 结合活性的影响,Visit 1: 治疗前 Visit 2: 治疗后8周,f 餐前水平 p 餐后水平,Rudofsky G et al. Horm Metab Res 2004; 36:1-9,安慰剂组 阿卡波糖组,Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638,临床研究证实：阿卡波糖改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性,0,50,100,150
7、,P=0.045,初访,再访,再访,初访,%,安慰剂,阿卡波糖,NFkB活性,阿卡波糖干预IGT个体对hs-CRP的影响,阿卡波糖组与安慰剂相比，p0.01,陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19 (4):,阿卡波糖（150mg/d）16周,CRP与代谢综合征,C反应蛋白是机体防御分子受其他炎症因子(白介素IL-6 IL-1B IL-8 TNF-a)调控, 与IL-6关系最密切 CRP通过下列机制促代谢综合征发展: 1.刺激单核细胞释放IL-6 IL-1 TNF-a, 介导内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 内皮细胞黏附分子 2. 抑制内皮型一氧化氮合酶活性 降低NO所致血管
8、扩张 3.促TNF-a释放 干扰胰岛素早期信号传导 抑制脂肪合成 增加脂肪分解和PAI-1分泌 抑制GLUT4 PPAR-r的表达,阿卡波糖降低心血管事件危险性 阿卡波糖显著降低 IGT人群的2型糖尿病发病危险,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 59(9323):2072-7,平均治疗时间 3.3 年,以单次OGTT阳性 为标准,以连续2次OGTT阳性 为标准,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),23,STOP NIDDM,6家中心，历时3年，前瞻性的研究 中国第一个药物干预IGT的临床试验 全球第一个全面比较阿卡波糖和二甲双胍干预
9、IGT、 预防糖尿病作用的研究,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134,中国IGT干预研究,IGT进展为2型糖尿病的年转变率,阿卡波糖 150mg/d +饮食运动锻炼,二甲双胍 750mg/d+饮食运动锻炼,饮食运动锻炼,对照组,11.9%,8.2%,4.1%,2%,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17(6);131-134,321例 IGT,阿卡波糖,87.8%,二甲双胍,76.8%,饮食运动,43,NS,阿卡波糖显著降低糖尿病发病相对危险,杨文英等,中华内分泌代谢杂志,2001,17：131-134,阿卡波糖与心血管事件,阿卡波糖与心血管危险因素,心血管
10、危险因素 阿卡波糖作用特点 高血糖/餐后血糖峰值 下降 胰岛素抵抗 改善 (NGT/IGT/DM) 甘油三酯 下降 LDL-胆固醇 下降 HDL-胆固醇 升高 血压 预防高血压 降低血压(收缩/舒张) 体重 下降或不增加 纤溶/凝血机制异常 改善 血管炎症 有益 交感神经兴奋性 下降 增龄 中老年患者尤其适用,STOP-NIDDM 阿卡波糖降低心血管风险,91% p=0.0226,心肌梗塞,34% p=0.0059,高血压,49% p=0.0326,任一心血管事件,29,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,临床研究证实：阿卡波
11、糖 改善餐后高血糖，降低纤维蛋白原水平,阿卡波糖与安慰剂的差异 (delta),Tschoepe D, ADA 2004,改善纤维蛋白原水平，保护心血管,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,早期干预-STOP-NIDDM 阿卡波糖显著降低IGT个体的 2型糖尿病和心血管事件发病风险,安慰剂 t.i.d. (n=715),阿卡波糖 100mg t.i.d. (n=714),1,0,36,6,12,18,24,30,时间（月）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1
12、3,14,随访,安慰剂n=1,429,Placebo,60,终止随访,3 个月 安慰剂,Chiasson JL et al. Diabetes Care; 2001(10):1720-5,STOP-NIDDM MeRIA IGT人群 2型糖尿病,心肌梗塞 91% 68% 任一心血管事件 49% 41%,阿卡波糖干预效果荟萃性分析-MeRIA荟萃分析 7项随机、双盲、安慰剂对照的阿卡波糖干预研究 每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天 阿卡波糖组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天,阿卡波糖：循证医学证实 针对IGT和 2型糖尿病患者均具有心血管收益的口服降糖药物,进行
13、分析的基础要求 7项随机、双盲、安慰剂作为对照的阿卡波糖干预研究 每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者最短治疗时间为336天 阿卡波糖组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天 2004年1月在欧洲心脏杂志发表,MeRIA7荟萃分析 Meta-analysis of Risk Improvement event under Acarbose,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004，25:10-16.,阿卡波糖：降低T2DM患者 心血管事件发生率,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,STOP-N
14、IDDM 颈动脉中膜厚度的研究-德国一个中心 阿卡波糖组57例,安慰剂组60例,随访4年 B超检测颈动脉中膜厚度 (双侧检测,计算其平均值),阿卡波糖显著降低IGT人群平均IMT厚度,平均IMT厚度增加值(mm),P = 0.027,M. Hanefeld et al. Stroke. 2004;35:1073-1078,平均干预时间为3.9年 日治疗剂量为300 mg/天,STOP NIDDM,小而密LDL与不稳定性动脉粥样硬化斑块,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,阿卡波糖可改善低密度脂蛋白引起的动脉粥样硬化,Yuichi Shinoda et
15、al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,阿卡波糖治疗组前后比较,Yuichi Shinoda et al.Metabolism Clinical and Experimental 55 (2006) 935 939,Acarbose in the prevention of cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus Sophie Delorme1 and Jean-Louis Chiasson,高血压增加2型糖尿病并发症的危险,高血压糖尿病患者与血压正常糖尿病患者相比： 显著增加了糖尿病相关性死亡危险，特别是由心血管事件所致的死亡 （高血压较正常血压患者的优势比为
