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1、第十九章 镇痛药,温州医学院药理学教研室 胡国新,氯丙嗪 药理作用和机制：三个受体；三个系统；四条通路 临床应用：三个应用 不良反应：一般；锥体外系 低血压 五氟利多(长效）；舒必利（对植物神经系统几无影响，锥体外系反应轻） 氯氮平：阻断D2受体以及5-HT2A受体，几无锥体外系反应，亦不致内分泌紊乱。但可致粒细胞减少。 利培酮：阻断D2受体以及5-HT2A受体，锥体外系反应轻，不拮抗胆碱受体。 碳酸锂：只抗躁狂，降NA，与氯丙嗪合用，钠盐可以加速其消除 米帕明（丙米嗪，三环类）：抑制突触前膜对NA及（或）5-HT的再摄取， M受体阻断作用和对心血管作用副作用。 氟西汀（百忧解，选择性5-HT
2、再摄取抑制药）,是一种因组织损伤或潜在的损伤而产生的痛苦感觉，伴有不愉快情绪或心血管和呼吸方面的变化。,疼痛定义,疼痛分类,疼痛发生的原因不同，分躯体痛、内脏痛、神经性痛 急性痛（锐痛）和慢性痛（钝痛）,谷氨酸（快递质） (NMDA、AMPA受体) P物质（慢递质）,疼痛原因,第一节 概述,阿片及其阿片生物碱,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡；可待因和罂粟碱。 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱-吗啡纯品。,鸦片战争,定义： 主要作用于中枢神经系统、选择
3、性地消除或缓解痛觉的药物，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响。,镇痛药,阿片受体激动药 阿片受体部分激动药 其他镇痛药,镇痛药分类,解热镇痛药；解痉药；局部麻醉药;对某些特殊疼痛状态有效的药物 ( 如卡马西平治疗三叉神经痛等）,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,研究史 1962年，我国药理学家在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质 1973年，国外提出体内有阿片受体。 同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。 证实有特异性拮抗剂纳洛酮。 1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽（enkephali
4、n）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。 1992年，阿片受体分子克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,阿片受体（配体)： mu (内吗啡肽)、delta(亮氨酸脑啡肽)、kappa(强啡肽)、sigma型,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药,【构效关系】 保留四个双键的氢化菲核(环A,B,C,D)； 与菲核环B相稠合的N-甲基哌啶环； 连接环A与环C的氧桥 环A上的一个酚羟基与环C上的醇羟基。,吗啡,A酚羟基氢原子被甲基取代，则镇痛作用减弱(如可待因) A与C的羟基的氢被甲基
5、代替成蒂巴因（无镇痛）（修饰）埃托啡； 叔胺氮被烯丙基取代，为吗啡的拮抗药； 氧桥破坏形成阿扑吗啡失去镇痛，加强催吐； 海洛因3，6位羟基改变，易通过血脑屏障,A,B,C,D,3,6,1,【药理作用】 1.中枢神经系统,吗啡,镇痛 各种疼痛 持续性慢性钝痛的效力大；组织炎症，癌症痛大于神经痛。 机制：激动特定CNS部位阿片受体,镇静 消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，随着疼痛的缓解以及对情绪的影响，可出现欣快症。 机制 中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区伏隔核多巴胺能神经元与阿片受体/肽系统的相互作用,【药理作用】 1.中枢神经系统,吗啡,抑制呼吸 治疗量吗啡即可抑制呼吸降低呼吸中枢对血液
6、CO2张力的敏感性，抑制桥脑内呼吸调整中枢。,镇咳 抑制咳嗽中枢 缩瞳 兴奋瞳孔括约肌 其他中枢作用 兴奋催吐化学感受器引起恶心、呕吐 抑制下丘脑的释放激素释放 ACTH、LH、FSH 改变体温调定点，体温下降,【药理作用】 2.平滑肌,吗啡,兴奋胃肠平滑肌 止泻 致便秘 兴奋胆道奥狄括约肌 胆绞痛 兴奋膀胱括约肌 尿潴留 兴奋支气管平滑肌 哮喘 降低子宫张力 延长分娩,【药理作用】 3.心血管系统,吗啡,中枢交感张力降低外周小动脉扩张体位性低血压， 抑制呼吸，使体内CO2蓄积脑血管扩张颅内压 对缺血性损伤的保护作用（1受体有关的KATP激活）,4.抑制免疫系统,【作用机制 】,吗啡,痛觉传入
7、神经末梢 释放谷氨酸，SP物质 中枢 内啡肽释放 兴奋阿片受体 G蛋白,腺苷酸环化酶 钾外流 ，钙离子内流 突触前膜释放递质减少，突触后膜超级化 最终减弱传递 镇痛作用。,【作用机制 】,吗啡,受体为镇痛作用，密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质,边缘系统以及蓝斑核，则多是与情绪及精神活动有关的脑区，兴奋阿片受体影响DA能神经功能有关。,【体内过程】,吗啡,口服易吸收，首关消除明显（生物利用度25%），临床上常注射给药； 约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合； 肝内与经葡萄糖醛酸结合为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷经肾排泄 吗啡-6-单葡萄糖醛酸活性强于吗啡,【临床应用】 1.镇痛
8、用于创伤，手术，癌症等剧痛，内脏痛与解痉药合用 2.心源性哮喘 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。 3.止泻 阿片酊,吗啡,【不良反应】 1.副反应 恶心、呕吐等 2.耐受性和依赖性 可耐受正常量25倍不引起中毒。 一旦成瘾，停药出现戒断症状：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。 3.急性中毒 昏迷、呼吸抑制、瞳孔极度缩小-针尖样、 血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。 抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。,吗啡,【禁忌症】 支气管哮喘、肺
9、心病、颅脑损伤、肝功能减退、临产妇、哺乳妇,吗啡,可待因,镇痛1/12 镇咳1/4 用于严重干咳，中度疼痛,【作用特点】 1.镇痛作用为吗啡1/10,持续2-4小时。 2.抑制呼吸及成瘾性较吗啡轻。 3.与吗啡一样引起体位性低血压、颅内压升高 4.对胃肠平滑肌兴奋作用比吗啡弱,不引起便秘。 无止泻 不对抗催产素用于分娩止痛,哌替啶pethidine （度冷丁 dolantin）,【体内过程】 代谢为哌替啶酸及去甲哌替啶（中枢兴奋作用）,哌替啶pethidine （度冷丁dolantin）,【临床应用】 镇痛 代吗啡 心源性哮喘 代吗啡 麻醉前给药 减少麻醉药用量 人工冬眠疗法 氯丙嗪、异丙嗪、
10、哌替啶,哌替啶pethidine （度冷丁dolantin）,【不良反应】 副反应 依赖性 急性中毒 钠洛酮合用抗惊厥药,哌替啶pethidine （度冷丁dolantin）,镇痛作用强度与持续时间与吗啡相当 耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，治疗吗啡和海洛因成瘾,美沙酮 左旋体较右旋体效力强，为u激动剂,芬太尼 镇痛作用较吗啡强100倍，为u激动剂 可用于各种剧痛。 与氟哌啶或氟哌利多合用安定镇痛作用 麻醉药合用 舒芬太尼芬太尼阿芬太尼 芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）,二氢埃托啡,第四节 阿片受体部分激动药和激动拮抗药,喷他佐辛（镇痛新）,【药
11、理作用】 激动，拮抗受体 镇痛效力为1/3吗啡 呼吸抑制作用约为1/2吗啡 成瘾性很小,【体内过程】 个体差异大,第四节 阿片受体部分激动药和激动拮抗药,喷他佐辛（镇痛新）,【临床应用】 列入非麻醉品 各种慢性剧痛 产科止痛,【不良反应】 一般反应 引起焦虑、恶梦、幻觉 呼吸抑制 血压升高、心率增快,布托啡诺（酒石酸布托啡诺鼻喷剂） 激动，弱拮抗，镇痛，呼吸抑制为吗啡3.57倍，但呼吸抑制不随剂量，用于中度重度疼痛和术前麻醉用药,丁丙诺啡（盐酸丁丙诺啡舌下片） 激动，拮抗，镇痛为吗啡25倍，应用同布托啡诺和用于脱毒治疗,纳布啡 激动弱，拮抗强，镇痛弱于吗啡，应用同布托啡诺，子宫切除手术后镇痛,
12、第四节 阿片受体部分激动药和激动拮抗药,曲马朵（奇曼丁）,1.可能机制为激动受体和抑制NE和5HT再摄取 2.镇痛作用强度与喷他佐辛相似，镇咳为可待因的1/2 3.适用于中度及重度急慢性疼痛及外科手术 4.长期应用也可成癮,第五节 其他镇痛药,强痛定（布桂嗪）,1.镇痛作用强度与喷他佐辛相似 2.偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌疼痛 3.有一定成癮性,第五节 其他镇痛药,第五节 其他镇痛药,罗通定（延胡索乙素、颅痛定）,1.镇痛作用与脑内阿片受体和前列素无关 2.镇静，安定，镇痛，中枢肌松作用 3.慢性持续性钝痛效果较好 4.胃肠，肝胆痛，一般的头痛，痛经及分娩止痛,第六节 阿片受体拮抗药,纳洛酮naloxone,1.拮抗作用() 2.治疗吗啡类镇痛药急性中毒 3.用于昏迷者；休克者和呼吸抑制 4.阿片类药物依赖性诊断，药理研究工具药,纳曲酮,1.同前，对k拮抗强 2.阿片类药物依赖性戒毒,谢谢大家！,
