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1、2019/10/27,1,第六章 胆碱受体激动药,1、M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值。 2、M，N胆碱受体激动药 :对胆碱受体没有选择性，作用广泛，不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱。 3、N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对 N1、N2受体均有激动作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。,能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为：,2019/10/27,2,一、M、N 胆碱受体激动药,乙酰胆碱(Ach) 乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅
2、速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无临床实用价值。 Ach在体内选择性差，既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的M胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N胆碱受体。,2019/10/27,3,M样作用：静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。 N样作用：剂量大时，Ach也能激动N胆碱受体，引起节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。 例如，在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势，而心肌收缩和
3、小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。,药理作用,2019/10/27,4,在大剂量Ach作用下，胆碱能神经占优势，全部神经节（N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。 Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。,2019/10/27,5,卡巴胆碱(carbachol) 卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。 醋甲胆碱(methacholine
4、) 可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,2019/10/27,6,二、M受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)： 从美洲植物-毛果云香叶子中提取的一种生物碱。叔胺，水溶液中稳定。 药理作用 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,2019/10/27,7,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳： 虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。
5、 毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2019/10/27,8,(2)降低眼内压 房水产生及回流,房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘（小梁网）流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。如果房水回流受阻，使眼内压升高，将导致青光眼。,2019/10/27,9,(2)降低眼内压,毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。,2019/10/27,10,(3)调节痉挛 使睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部
6、方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊。称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,2019/10/27,11,2019/10/27,12,2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，激动腺体的M胆碱受体，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,2019/10/27,13,临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,2019/10/27,14,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出
7、现M受体过度兴奋的症状，如汗腺分泌、哮喘、恶心等。可用阿托品对抗。,2019/10/27,15,三、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,2019/10/27,16,药理作用 小剂量激动,大剂量阻断受体。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,2019/10/27,17,第七章 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶(ChE) 1、乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，AChE) 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板
8、突触后膜的皱摺中聚集较多。 2、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶） 假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。,2019/10/27,18,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,1、胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。 2、酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合。,胆碱酯酶的结构基础：,2019/10/27,19,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可
9、分为三个步骤： 乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。 乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。 乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。,2019/10/27,20,抗胆碱酯酶药：能与胆碱酯酶结合，抑 制胆碱酯酶活性的一类药物。 易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,2019/10/27,21,作用机理： 抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢
10、，使酶失去活性，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积，表现出M及N样作用 。,2019/10/27,22,新斯的明 易逆性抗胆碱酯酶药 体内过程 1、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作 用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作 用，维持0.51h。 3、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。,N,N,N-三甲基-2-（二甲氨基）甲酰氧基苯胺,2019/10/27,23,药理作用 1、可逆地抑制AchE，使Ach增加，产生乙酰胆碱的M和N样作用。对心血管、腺体、眼和支气管平
11、滑肌作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强 。 2、直接激动N2受体。 3、促进运动神经末梢释放Ach。,2019/10/27,24,作用机制： 1、新斯的明分子结构中的季铵阳离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时新斯的明分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成新斯的明-胆碱酯酶的复合物。 2、新斯的明-胆碱酯酶复合物裂解成3-羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。 3、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制，使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生明显的乙酰胆碱生物学效应。 4、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉二
12、甲胺基甲酰基，分离出二甲胺基甲酸，酶的活性恢复。,2019/10/27,25,临床应用 1、重症肌无力：主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持24小时左右。 2、术后腹胀气：能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀。 3、阵发性室上性心动过速：在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。 4、非去极化肌松药过量中毒的解救。,2019/10/27,26,不良反应 胆碱能危象：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓
13、、肌震颤和无力。 禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,2019/10/27,27,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。 本品水溶液不稳定，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制： 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,2019/10/27,28,特点： 1、主要用于治疗青光眼。 2、作用快、强、持久，可维持12天。 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛。 4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通
14、过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,2019/10/27,29,难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。少数可医用的，作为滴眼剂如异氟磷（isoflurophate）等发挥缩瞳作用。,二异丙基氟磷酸,2019/10/27,30,【作用机制】 作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点在胆碱酯酶的酯
15、解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,2019/10/27,31,【体内过程及中毒途径】 有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。 【急性毒性】 阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒者除外周M样和N样症状外，还出
16、现中枢神经系统症状。,二异丙基氟磷酸,2019/10/27,32,胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。 碘解磷定 ： 碘解磷定（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性 较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。,碘化2-羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶,2019/10/27,33,【药理作用】 1、碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其带正电荷的季铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物； 2、后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。 3、此外，碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。
