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1、第十九章 抗慢性心功能不全药,慢性心功能不全(充血性心力衰竭)“CHF” 是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的一种临床综合征。又是一种超负荷心肌病。表现为呼吸急促，疲乏，外周水肿或肺水肿等。,一、CHF的基本病理生理学,（一）CHF时心肌功能和结构变化 1. 心缩舒功能障碍-前负荷、后负荷 2. 心肌细胞凋亡 3. 心肌肥厚与重构,（二）CHF时神经、内分泌变化 1. 交感神经系统激活 2. RAAS激活(肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活)：早期代偿，后期小A收缩、水钠潴留，促生长，心肥厚，心室重构。 3. 精氨酸加压素（AVP）和内皮素（ET）增多，使血
2、管收缩。 4. 肿瘤坏死因子增多 使心衰恶化。 5. 内皮细胞松弛因子（NO）释出减少，扩血管 。,二、常用抗CHF药物 1. 强心苷类：地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K、毒K）,2. R-A-A-S（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）系统抑制药： ACEI（血管紧张素I抑制药)：卡托普利、依那普利 血管紧张素II受体阻断药：氯沙坦、厄贝沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯,3. 利尿药：氢氯噻嗪（见利尿药） 4. 受体激动药和阻断药：多巴酚丁胺和卡维地洛、美托洛尔,5.其他 血管舒张药：硝普钠、哌唑嗪、硝酸异山梨醇酯等 钙拮抗药：氨氯地平 非苷类正性肌力药：氨力农、米力农
3、、维司力农,1. 定义：是具有强心作用，选择性作用于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物。,第一节 强心苷类 Cardiac glycosides（CG）,来源： 从植物中提取，如洋地黄毒甙，地高辛，去乙酰毛花甙丙等，来源于植物紫花洋地黄和毛花洋地黄等P204； 动物，蟾酥。,化学结构 由糖与甙元两部分组成,3.结构,P205,分类 慢效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 少 肝肠循环% 26 7 少 消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用强心苷体内过程比较,1. 对心
4、脏作用 （1）加强心肌收缩力（正性肌力作用）,特点： 加强心肌收缩力； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加衰竭心脏的心输出量。,药理作用,影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 ,（2）减慢心率（负性频率作用）间接 心输出量敏化窦弓压力感受器反射性兴奋迷走神经心率；,（3）对心肌电生理的影响：直接作用和间接通过迷走神经的反射作用。 兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性；缩短心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房室传导，用阿托品可对抗。 大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能对抗。,提高浦肯野氏纤维的自律性，有效不应期（ERP）缩短，易诱发心律失常。,(4) 对心
5、电图的影响：P207下 T 波幅度变小、低平甚至倒置(早期)；S-T 段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2相缩短）；Q-T 间期缩短（心室动作电位时程缩短）； P-R 间期延长（A-R传导减慢）； P-P 间期延长（心率减慢）。,V,V,V,2. 利尿作用 通过正性肌力作用，心排出量，肾血流量利尿。 抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。,3. 对神经系统的作用 兴奋迷走神经中枢、敏化“弓”压力感受器，减慢心率和房室传导。 中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。,4. RAAS：降低血浆肾素活性，抑制RAAS形成，而保护心脏。,强心苷强心作用与抑制心肌细胞膜上Na+-
6、K+-ATP酶，使心肌细胞内Ca2+浓度增加有关。,抑制Na+ -K+ - ATP酶，胞内Na+ ，促进Na+ - Ca2+ 交换机制，使Ca2+内流，导致胞内Ca2+浓度增加及肌浆网摄Ca2+增多而产生强心作用。,强心作用机制,中毒量则增强交感神经活性，同时重度抑制Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+、Ca2+大量增加，K+减少而致各种心律失常。,禁钙补钾！,1. 慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）：,临床应用,2. 某些心律失常： （1）心房颤动 ：350-600次/分，不规则。,（2）心房扑动：250-300次/分，规则,CG通过抑制房室传导，使较多的心房冲动不能下传到心室，从而减
7、慢心室率，增加心输出量，改善循环障碍。,（3）阵发性室上性心动过速,CG可缩短心房的有效不应期及折返冲动 ，使扑动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。,(1)对心房颤动、高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等所引起CHF疗效较好。 (2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为主。易出现中毒。 (3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等，无效。,CHF及强心苷的作用,不良反应及防治 安全范围小。,1. 中毒症状 （1）心脏毒性（各型心律失常）：是CG中毒最严重的反应。 快速型心律失常如室性早搏；房室传导阻滞；窦性心动过缓等。,（2）胃肠道反应：恶
8、心、呕吐、腹泻是CG早期中毒表现。 （3）CNS反应：头痛、失眠、乏力、眩晕。 视觉障碍：黄色、绿色视、视物模糊是CG中毒的重要标志。,2. 中毒预防： （1）避免诱发中毒因素；用药期间，应禁钙补钾； （2）观察中毒先兆和心电图变化 ； （3）监测血药浓度，剂量个体化。,3. 中毒治疗： （1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利尿药； （2）快速型心律失常，除补钾外，并可选用苯妥英钠、利多卡因治疗；,(3)缓慢型心律失常，可选用阿托品或异丙肾上腺素治疗。 (4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v，能结合并中和地高辛。,用法,1. 全效量法（洋地黄化）：指在短时间内给病人足够的药量，以达到有效血药浓
9、度。然后逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。,（1）速给法：24h内达到全效量，适用于病情危急，2W内没用过CG者。 （2）缓给法：3-4d达到全效量，适用于轻症，2W内用过CG者。,2每日维持量法：地高辛逐日恒量给药法:根据t1/2(36h) 给药，经67 天可获治疗效果。,药物相互作用 1. 奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、 普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换组织中的地高辛） 2. 苯妥英钠则可降低。 3. 拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。 4. 与受体阻滞药和利舍平合用，可导致房室传导阻滞。,第二节 血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI) P212）,ACEI和AT1
10、 （血管紧张素II受体拮抗药）: 通过降低代偿性升高的RAAS的活性，扩张血管，减轻心脏负荷，改善血流动力学。 抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和舒张功能，缓解或消除症状。,血管紧张素转化酶抑制药（ ACEI） 常用的有：卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等。,【药理作用】 1抑制ACEI的活性：降低Ang（血管紧张素II）含量；减少缓激肽的降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进NO（内皮舒张因子）、PGI2(缓激肽)的生成。,2改善血流动力学： 降低血管阻力，增加心排出量；降低肾血管阻力，增加肾血流量。,3抑制心室重构及血管壁
11、增生， 提高心肌及血管的顺应性。,4抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（通过增加缓激肽在血中的含量）。,【临床应用】,1充血性心力衰竭： 抑制Ang的形成，干预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。,2高血压和糖尿病肾病： ACEI是治疗高血压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无高血压均能阻止肾功能恶化。,缓激肽(bradykinin,BK): 是一种具有心脏保护作用的9肽物质，它可以缩小急性缺血再灌注心肌的梗死面积，医学证实BK还对缺血再灌注心肌具有延迟性保护作用。,受体阻滞药,美托洛尔（metoprolol）,【药理作用】 1逆转心肌重构： 长期使用阻断
12、受体可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上腺素能神经系统激活介导的心肌重构。,2改善心功能和心肌缺血： 抑制RAAS和血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，利于心肌供血。 3抗快速型心律失常。,【禁忌症】 支气管痉挛性疾病；心动过缓及低血压；房室传导阻滞；急性心力衰竭。,练习题 1、ACEI逆转心血管重构或心肌肥厚的机制是：（ ） A、促进Ca2+内流； B、减小血管紧张素II生成； C、抑制Na+-K+-ATP酶； D、阻断受体,B,2、强心苷中毒引起的窦性心动过缓可选用：（ ） A、氯化钾； B、阿托品； C、利多卡因； D、肾上腺素； E、吗啡,B,3、强心苷疗效最好的适应证是：（ ） A、肺源性心脏病引起的心衰； B、严重二尖瓣病引起的心衰； C、严重贫血引起的心衰； D、甲状腺功能亢进引起的心衰； E、高血压性心衰伴有房颤,E,
