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1、1,2019/10/27,第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists),M胆碱受体激动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。 胆碱受体 激动药 N胆碱受体激动药:主要有尼 古丁，对 N1、N2受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。,2,2019/10/27,一、M 胆碱受体激动药,(一)、胆碱酯类(M、N受体激动药) 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 来源 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。,3,2019/10/27,Ach为胆碱能神经递质。性质不稳定，急易被AchE水解，且作用广泛，选择性差，故无临床实用价值。Ach主要作
2、为药理学研究的工具药。,2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach 脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,4,2019/10/27,药理作用 1.心血管系统 （1）血管扩张作用 （2）减慢心率 （3）减慢房室结和普肯耶纤维传导 （4）减弱心肌收缩力 （5）缩短心房不应期,5,2019/10/27,2.胃肠道：Ach可兴奋胃肠道，使胃、肠平滑肌蠕动增加，促进腺体分泌，引起恶心、嗳气、腹痛及排便等症状 3.泌尿道：Ach可使其平滑肌蠕动增加 4.其他：Ach可使腺体分泌增加；作用于神经肌肉接头的胆碱
3、受体，骨骼肌收缩；局部滴眼时，可致瞳孔收缩调节近视,6,2019/10/27,醋甲胆碱(methacholine),药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较Ach长。对M胆碱受体具有相对选择性，心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,7,2019/10/27,卡巴胆碱(carbachol),卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。本品对膀胱和肠道作用明显，故可用于术后腹气胀和尿潴留，仅用于皮下注射。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。,8,2019/10/27,药理作用与Ac
4、h相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症及胃滞留等。,贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）,9,2019/10/27,药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 泌尿道 眼 Ach + + + + + + + 卡巴胆碱 - + + + + + + 醋甲胆碱 + + + + + + + 贝胆碱 - + + + + -,胆碱脂类药物药理特性比较,10,2019/10/27,(二)、生物碱类(M受体激动药),毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 药理作用 作用机制：选
5、择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,11,2019/10/27,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,12,2019/10/27,(2)降低眼内压 房水产生及回流,14,2019/10/27,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,16,2019/10/27,2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光
6、眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗 透性好。,17,2019/10/27,闭角型(angle-closure glauconma 充 血性青光眼)：前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma 单 纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,18,2019/10/27,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。 不良反应 出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗,19,2019/10/27,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状 注意 滴
7、眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,20,2019/10/27,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,21,2019/10/27,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟 含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,22,2019/10/27,药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1
8、、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,23,2019/10/27,第七章 抗胆碱酯酶药,第一节 胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， ChE acetylcholinesterase,AChE) 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase),Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,25,2019/10/27,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等 抗胆碱 酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,第二节 抗胆碱酯酶药,26,2019/10/27,一、易逆性抗胆
9、碱脂酶药 （一）易逆性抗AChE药的一般特性,药理作用 1.眼：结膜用药时产生结膜充血；使瞳孔括约肌及脻状肌收缩，致瞳孔缩小和脻状肌调节痉挛；促眼房水回流，降低眼内压 2.胃肠道：不同药物对胃肠道平滑肌作用不同。新斯的明促进胃的收缩及胃酸分泌；对食管下端有兴奋作用；促进小肠、大肠活动（尤其结肠）,27,2019/10/27,3. 骨骼肌神经肌肉接头：大多数强效抗AChE药对骨骼肌的主要作用是抑制神经肌肉接头AChE，但亦有一定的直接兴奋作用 4. 其他作用：增加腺体分泌；引起细支气管和输尿管平滑肌收缩 临床应用 1.重症肌无力(myasthenia gravis):新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵
10、为治疗该病常规药物，控制疾病症状 2.腹气胀和尿潴留:新斯的明疗效较好,28,2019/10/27,3.青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵较多用。闭角型青光眼用本药进行短时的紧急治疗(长期疗法为手术治疗)。开角型青光眼用本药作长期治疗 4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：主要用新斯的明、依酚氯铵和加兰他敏 5.阿尔茨海默病(Alzheimers disease):他克林、donepezil、rivastigmine及加兰他敏用于轻、中度阿尔茨海默病,30,2019/10/27,(二)常用易逆性抗AChE药,新斯的明(neostigmine) 为人工合成品 体内过程 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障
11、，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作 用。,31,2019/10/27,2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大 10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静 脉注射有一定危险性。注射后510min起作 用，维持24h。 3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,32,2019/10/27,药理作用及作用机制 1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用 2、直接激动N2受体。 3、促进运动神经末梢释放Ach。 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,33,2019/10/27,临床应用
12、 1、重症肌无力 2、术后腹胀气和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速 4、非除极化肌松药过量中毒的解救,34,2019/10/27,不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,35,2019/10/27,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(68h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,36,2019/10/27,毒扁豆碱(phys
13、ostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现 已人工合成。 本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成 红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制：,37,2019/10/27,抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压 特点： 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药 2、作用快、强、持久，可维持12天 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人 不易耐受,38,2019/10/27,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂
14、量兴奋，大剂量抑制。 5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,39,2019/10/27,依酚氯胺(edrophonium choride) 特点： 1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作 用快、强、短。515min后作用消失，故 不作为治疗药物 2、主要用于诊断重症肌无力,40,2019/10/27,方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应,41,2019/10/27,特点：
15、 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁),42,2019/10/27,加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,43,2019/10/27,地美溴铵(demecarium bromide) 特点： 抗AchE作用快、持久，滴眼后1560 Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可 持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。 特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,44,2019/10/27,他克林(tacrine) 特点： 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生 物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默(Alzheimer s disease，早老痴呆病)使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。,45,2019/10/27,二、难逆性抗AChE药 -有机磷脂酸类 本类药物临床治疗价值不大，主要为毒理学意义,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性， 使ALT高，如出现黄
