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1、药物化学,第7章 拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic Anticholinergic Drugs,概述 乙酰胆碱 乙酰胆碱是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质。它具有选择性差，导致产生副作用；极性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺点，所以不能直接用做药物。,乙酰胆碱生物合成 在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。,乙酰胆碱的失活 被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活,胆碱能神经系统用药分类 拟胆碱药 抗胆碱药 作用于 胆碱受体（M受体和N受体） 乙酰
2、胆碱酯酶,胆碱受体分类 M-胆碱受体 典型的激动剂毒蕈(xn)碱（ Muscarine） N-胆碱受体 典型的激动剂烟碱（Nicotine）,M-胆碱受体（Muscarine） 毒蕈（xn）碱型受体 对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上,N-胆碱受体（Nicotine） 烟碱型胆碱受体 对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上,第1节 M胆碱受体激动剂 （拟胆碱药）Cholinergic Drugs,定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。 乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰
3、胆碱酯酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用，所以又都称为拟胆碱药物。,ACh,一、拟胆碱药,胆碱受体激动剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂,本节主要学习的代表药物,卡巴胆碱（Carbachol）,氯贝胆碱 bethanechol chloride,1. 氯贝胆碱,结构和化学名 （）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 （）- 2-(Aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propan aminium chloride,发现 先导物 乙酰胆碱 1930s,氯贝胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱无临床实用价值 十分重要的
4、生理作用 选择性不高 极易被水解 在胃部 被酸 水解 在血液 被化学或胆碱酯酶 水解,对乙酰胆碱进行结构改造 目标 性质较稳定 较高选择性 Bethanechol是成功实例,乙酰胆碱分子三个部分 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol 三个结构部分的最佳组合,“五原子规则” 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过 五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （HCCOCCN）,乙酰氧基部分 活性下降 为丙酰或丁酰基等取代 抗胆碱作用 当乙酰基上氢原子被芳 环或较基团取代后 增加稳定性和作用时间 以不易水解的基团取代乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素,氨甲酰基的
5、作用 不易被化学和酶促水解 由于氮上孤电子对的参与 羰基碳的亲电性较乙酰基为低,二、拟胆碱药的构效关系,季铵基部分,亚乙基部分,乙酰基部分,正离子基团是活性必需的，三甲季铵结构具有最佳活性，被乙基取代则具有拮抗活性,以两个碳原子 长度最好,甲基取代氢，N样作用 大于M样作用，但两者 作用均小于乙酰胆碱,甲基取代氢，N样作用减弱， M样作用与乙酰胆碱相当,被乙基或苯基 取代活性下降,氯贝胆碱作用 M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对 心血管系统几无影响 作用较乙酰胆碱 长 不易被胆碱酯酶水解,用途 胃肠道或膀胱功能异常 手术后 腹气胀 尿潴留 其他原因,常见的胆碱受体激动剂（拟
6、胆碱药）,研究热点 治疗阿尔茨海默病 （Alzheimers disease，AD） 以及和其它认知障碍疾病的药物 其中，选择性中枢拟胆碱药较有前途,Xanomeline 呫诺美林 是第一个进入临床研究的选择性作用于M受体亚型的激动剂,第2节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用是一种间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼 新近用于抗老年性痴呆,乙酰胆碱酯酶的晶体衍射图,代表药物：1. 毛果芸香碱(Pilocarpine),内酯环不稳定，易被水解成毛果芸香酸而失效,治疗原发性青光眼,(3S,4R),M胆碱受体激动剂,代表药物：2. 溴新斯的明 Neo
7、stigmine Bromide,结构和化学名 溴化-N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethyl benzenaminium bromide,结构特点,发展 对毒扁豆碱的结构简化,芳香胺代替三环结构,N N-二甲基氨基甲酸酯不易水解,季铵离子增强与胆碱酯酶 的结合，降低中枢作用,毒扁豆碱,毒扁豆碱（Physostigmine） 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 是临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治青光眼 因选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性
8、较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂,吸收与代谢 口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出但检测到两个代谢物，其一为溴化3-羟基苯基三甲铵,溴化3-羟基苯基三甲铵,乙酰胆碱与酯酶结合图,丝氨酸,谷氨酸,组氨酸,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,过渡态A不稳定,酶的复能 AChE如果被乙酰化后，就不能水解乙酰胆碱， 无活性 复能 乙酰化的AChE虽没有活性，但可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。开发抗胆碱酯酶药具重要意义,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 如果AChE被一些物质酰化（如磷酰化），生成的酯难水解，则AChE酶长时间处于非活化的酰化状态，但仍可水解使酶恢复
9、活性（复能）。则这些物质酰化称可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床把它们作为抗胆碱酯酶药，如：毒扁豆碱，溴新斯的明。,不可逆胆碱酯酶抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂,对酸磷,苯硫磷,马拉硫磷,有机磷杀虫剂,军用毒气 塔崩 沙林 梭曼,新斯的明(Neostigmine)作用特点 1. AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶。 2. 可逆抑制，但由于氮上孤电子对，复能需要几分钟 而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。从而导致乙酰胆碱的 积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用
10、。,新的AChE抑制剂-抗老年痴呆药,小结：主要学习内容 重点药物 氯贝胆碱 溴新斯的明 胆碱酯酶抑制剂 复能、可逆和非可逆 抗老年痴呆药,第3节 M胆碱受体拮抗剂 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,一、概述 抗胆碱药胆碱受体拮抗剂 抗胆碱药 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用。作为胆碱受体结抗剂，分 M胆碱受体结抗剂 N胆碱受体结抗剂,抗胆碱药分类,M胆碱受体拮抗剂,神经节阻断剂(N1胆碱受体) 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 降低血压 治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）,神经肌肉剂(N2胆碱受体) 与骨骼肌运动
11、终板膜上的2受体结合 阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松驰作用 （肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药,二、M胆碱受体拮抗剂 1. 生物碱类 -硫酸阿托品 2. 合成类 -溴丙胺太林,1. 硫酸阿托品 Atropine Sulphate,历史 历史悠久的药物（毒物） 颠茄 dinqi (Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪lngdng（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年分离 1880年阐明结构,结构和命名 （）-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐水合物,结构特点 莨
12、菪烷（Tropane）骨架 莨菪醇的构象 外消旋体,莨菪烷（Tropane） 莨菪烷 3位羟基为莨菪醇（托品醇） 手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性,莨菪酸 莨菪酸（托品酸，Tropic acid） -羟甲基苯乙酸 天然的（-）-莨菪酸为S-构型,莨菪碱 （-）-莨菪碱（天仙子胺） 即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯,外消旋体 阿托品（Atropine）是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱,Atropine来源 经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qi科植物颠茄、曼陀罗 及莨菪中分离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消
13、旋化（外消旋，无旋光性）,Atropine全合成,与Mannich反应对比！,理化性质 1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应,Atropine碱性 Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应,Atropine水解性 碱性时易水解 成莨菪醇和消旋莨菪酸 遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 pH 3.54.0 最稳定,鉴别反应 1. Vitali 反应 2. 重铬酸钾氧化 3. 生物碱显色剂,Vitali反应 莨菪酸的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失称Vitali反应,作用 临床用于 散
14、瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 由于药理作用广泛,Atropine的结构改造产物,Atropine类似物,Atropine类似物,结构与中枢作用的关系 极性与血脑屏障 氧桥亲脂性中枢作用 羟基极性中枢作用 中枢作用 东莨菪碱Atropine 山莨菪碱,合成M胆碱受体拮抗剂 2. 溴丙胺太林 PropanthelineBromide 普鲁本辛（Probanthine）,作用 较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性,发现 从Atropine结构改造中发展,Atropine的缺点 药理作用广泛，常引起多种不良反应 对At
15、ropine结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的合成抗胆碱药,Atropine的结构分析 药效基本结构,M受体拮抗剂与激动剂的比较 通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合 分子中其它部分与受体的附加结合 产生拮抗剂与激动剂的区别,非酯键的抗胆碱药 属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹,构效关系,分子中存在羟基利于与受体的结合,合成抗胆碱药的发展方向 寻找对M受体亚型有选择性的药物 哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗 胃肠道M1受体 对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体 亲和力低,第4节 N胆碱受体拮抗剂 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,代表药物：1. 氯唑沙宗 中枢性肌松药和外周性肌松药,代表药物：2.右旋氯筒箭毒碱 d-TubocurarineChloride,右旋氯筒箭毒碱 (d-Tubocurarine),2,2,2-三甲基-6,6-二甲氧基-7,12-二羟基-氯化 筒箭毒翁盐酸盐五水合物,a,b,a：S-(L)-构型,b：R-(D)-构型,作用特点 第一个非去极化型肌松药，作用较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者忌用,Atracur
