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1、2019/10/27,国家-江苏省 抗菌药物临床应用指导原则与管理规范,主讲：王建中,以往单纯细菌/单一致病原协同感染(如需氧菌-厌氧菌)或复合感染(如细菌-非典型致病菌) 细菌耐药情况严重 菌株变异、种群变迁 已控制疾病死灰复燃，如结核病,感染性疾病新特点,抗菌药物临床应用指导原则 国家卫生部、中医药管理局和总后卫生部 联合推行,2004年10月9日,进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫办医发 200848号,2008年3月19日,2009年3月23日,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 200938号,1,抗感染药物概述,2,抗菌药物临床应用指导原则 省抗菌药物临床应用
2、管理规范 核心要素,3,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 200938号,在高稀释度下对一些特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物。,抗生素,合成类,抗感染药物 Antiinfective drugs,抗肿瘤药物,化学治疗药物 Chemotherapy drugs,抗病毒药 抗真菌药 抗微生物药 抗蠕虫药 治疗各种病原体(病毒、细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、原虫、蠕虫等),抗菌药物,首先需要明确的几组概念,指具有杀菌或抑菌活性、用于治疗和预防细菌性感染的药物。,抗菌素,按化学结构分类,抗菌药物的四种分类,-内酰胺类:青霉素类、头孢菌素类 氨基苷类:庆大霉素、阿
3、米卡星、妥布霉素、西索米星、奈替米星 大环内酯类:红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素 糖肽类:万古霉素、去甲万古、替考拉宁/多肽：多粘菌素类 四环素类：四环素、米诺环素 酰胺醇类:氯霉素 林可霉素类：林可、克林 喹诺酮类:吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、左氧、莫西沙星 磺胺类:磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、甲苄啶(TMP),繁殖期杀菌剂 -内酰胺类、糖肽类、喹诺酮类 静止期杀菌剂 氨基苷类、多粘菌素类等 速效/繁殖期抑菌剂 大环内酯类、四环素类、氯霉素、林可霉素类 慢效/静止期抑菌剂 磺胺类,按对微生物作用方式,按抗菌谱分类,主要作用于G+菌:青霉素类、大环内酯类、糖肽类、林可霉素、
4、杆菌肽等 主要作用于G-菌:氨基苷类及多粘霉素类 广谱抗菌药:头孢菌素类、广谱青霉素(氨苄、羧苄、哌拉、阿莫)、喹诺酮类、四环素类、磺胺类、利福平、氯霉素 抗真菌类:制霉菌素、二性霉素B、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净 抗结核杆菌类:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、利福喷丁、利福霉素等,抑制细菌细胞壁合成类 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素和杆菌肽 抑制蛋白质合成类 氯霉素、林可霉素、大环内酯类、四环素类、氨基苷类 抗代谢类 磺胺类及TMP 影响胞浆膜通透性类 多粘菌素、制霉菌素等,按作用原理分类,细菌耐药性（drug resistance）,定义： 是指病原体或肿瘤细胞
5、对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象 分类： 固有/天然耐药性：是由细菌染色体基因介导而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药 获得耐药性：细菌在反复接触抗生素后，大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药 耐药基因转化、转导、接合及易位,-内酰胺酶： 细菌对内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制 广谱-内酰胺酶/灭活青霉素和一二代头孢、AmpC酶、超广谱-内酰胺酶、金属-内酰胺酶等，目前已发现300余种！ 氨基苷钝化酶：N乙酰化、磷酸化及腺苷化 氯霉素乙酰转移酶 红霉素酯化酶, 灭活酶或钝化酶 ,引起细菌耐药性的最重要机制抗菌药物失活 80%, 药物
6、作用靶位的改变 4% ,喹诺酮类： DNA旋转酶修饰 （拓扑异构酶IV干扰细菌DNA复制） -内酰胺类： 细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs) 改变 如大肠杆菌有7中PBPs ：PBP1a，PBP1b（转肽酶），PBP2（形状），PBP3（分裂），PBP4、PBP5、PBP6（羧肽酶） 氨基苷类： 核糖体改变,细胞外膜、细胞壁,细胞膜,OprD2,绿脓、肺克的细菌外膜蛋白质：构成抗菌药物的特异性通道，外膜蛋白OmpF，OprD等 通道蛋白缺失或低表达会导致膜通透性减低, 膜通透性减低 , 抗菌药物泵出机制,四环素耐药： 如大肠杆菌 tet A基因 氯霉素泵出系统 红霉素泵出系统 喹诺酮类：
7、 nor A基因-泵出系统,生物被膜的形成：浮游态细菌粘附到物理表面；合成和分泌多糖类物质，形成一粘性被膜；加速繁殖，形成微克隆 生物被膜耐药机制：减少抗菌药物渗透；吸附钝化酶，促进抗菌药水解；代谢低下，对抗菌药物不敏感；免疫逃逸, 其它-生物被膜的形成 ,1,抗感染药物概述,2,抗菌药物临床应用指导原则 省抗菌药物临床应用管理规范 核心要素,3,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 200938号,国家指导原则颁布意义,我国首次颁布的关于合理应用抗菌药物的指导性文件 对指导我国临床抗菌药物的合理应用将产生深远的影响： 规范医疗机构的用药行为 提高抗菌药物的治疗效果 降低不良反应
8、 减缓细菌耐药性的产生 提高医疗质量和医疗安全,行政干预 技术干预,第一部分 ：抗菌药物临床应用的基本原则 抗菌药物治疗性应用的基本原则 抗菌药物预防性应用的基本原则 抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则 第二部分：抗菌药物临床应用中的管理 第三部分：各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分：各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗,第一章 抗菌药物治疗性应用原则 第二章 抗菌药物预防性使用原则 第三章 抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用原则 第四章 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第五章 抗菌药物的管理,指导原则,管理规范,独有部分,细化 、 增加品种分级目录等,核 心 要 素,一
9、、抗菌药物应用的指征及科学选用 二、尽早查明感染病原，针对性用药 三、制定合理、科学的给药方案 四、抗菌药物的个性化给药原则 五、医疗机构对抗菌药物临床应用的管理,一、抗菌药物应用的指征及科学选用,治疗性用药指征 1 初步诊断为细菌性感染者，根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果 2 确诊为细菌性感染者，经病原检查 3 由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等其它病原微生物所致的感染,1 预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染 * 预防新生儿眼炎, 1%AgNO3滴眼液 * 进入非洲疫区, 注射防疟疫苗 or SD/S多辛 2 预防在一段
10、时间内发生的感染 * 预防脑膜炎球菌所致的流脑 , SD、RFP * 防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发 , 苄青,不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺、中毒等,预防性用药指征1,内科、儿科领域,手术类型抗菌药物是否使用 抗菌药物的选择 给药方法,外科领域,预防性用药指征2,Step1 手术类型与抗菌药物是否使用,1 预防术后切口感染 头、颈、四肢手术：金黄色葡萄球菌 “头孢唑啉或头孢拉啶等一代头孢” “苯唑西林”等广谱青霉素 肠、腹、盆腔手术：肠道杆菌、厌氧类杆菌 “头孢呋辛或头孢曲松等二、三代头孢” 2 预防手术部位感染或全身性感染 依据手术野可
11、能污染的菌种确定： 结肠或直肠手术，大肠埃希菌和脆弱拟杆菌 “二代三代头孢 + 甲硝唑”或“哌拉西林” 肝、胆手术，结合药动学特点 “头孢哌酮或头孢曲松” （对-内酰胺类过敏病人用“克林霉素”）,Step2 抗菌药物的选择,1 起始时机：术前0.52小时内或麻醉开始时 2 剂量： 手术时间较短(1500 ml，术中给予第2剂（t1/2短）。宜选择长t1/2药品 3 途径： ivd，20-30min，起效-开始手术 4 有效覆盖时间： 至手术结束后 4hr 总的预防用药时间不超过 24hr，个别情况可延长至 48hr以上：心胸外科 72hr ASHP 污染手术可依据患者情况酌量延长 5 转换：手
12、术前已形成感染者-治疗性应用,Step3 给药方法,严格： 0.51小时,合理用药关键所在： “尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物” 要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可根据病情需要开展药敏工作”。,药敏结果与临床疗效符合率在80%左右,二、尽早查明感染病原，针对性用药,经验用药问题： “可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等来推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后对疗效不佳的患者调整给药方案”。 实际情况：目前
13、医疗实践中80%以上，依靠经验用药。,摘自抗菌药物临床应用指导原则,对待病因不明感染的治疗策略,经 验 治 疗 方案1 “克林霉素+庆大霉素”协同覆盖G+、G-及厌氧菌 方案2 “亚胺培南/西拉司丁” 广谱抗G+、G-及厌氧菌,仅有阳性菌,继续覆盖阳性菌治疗，中断抗阴性菌、厌氧菌,仅有阴性菌,继续覆盖阴性菌治疗，中断抗阳性菌、厌氧菌,仅有厌氧菌,继续覆盖厌氧菌治疗,混合感染,继续原方案,获取培养标本,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括： 品种选择 给药剂量 给药次数 给药途径 用药疗程 联合用药,三、制定合理、科学的给药方案,品种选择,肺部感染
14、：肺炎球菌、流感杆菌，继发感染则常为大肠埃希菌和铜绿假单胞杆菌所致 泌尿系统感染：约80为大肠埃希菌 女性生殖系统感染：链球菌或厌氧菌 肠道感染：大肠、沙门氏菌属和厌氧菌 软组织损伤后的感染、疖、痈，及其扩散到骨、关节的感染：金黄色葡萄球菌 乳腺炎或乳腺脓肿：金黄色葡萄球菌,根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物,给药剂量 1 治疗重症感染剂量宜较大(剂量高限) 如败血症、感染性心内膜炎等和抗菌药物不易达到的部位感染（如CNS） 2 治疗单纯性下尿路感染较小剂量(剂量低限) 多数药物尿药浓度远高于血药浓度,给药次数 根据药代动力学和药效学相结合的原则给药 内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短
15、者，应一日多次给药 氟喹诺酮类、氨基苷类等可一日给药一-二次(重症感染者例外),临床药理学重要理论,抗菌药物的P K/P D分类,给药途径 轻症感染po 重症感染、全身性感染iv+po (序贯疗法) 3 避免局部应用抗菌药物 易引起过敏反应或导致耐药菌产生,用药疗程 1 一般用至体温正常、症状消退后7296小时 2 严重感染：败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、深部真菌病、结核病等 需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,联合用药的适应证,1.单一药物不能控制的混合感染或严重感染： 需氧菌及厌氧菌混合感染 胸腹部严重创伤并发的感染、胃肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎或败
16、血症等重症感染 2.病因未明又危及生命的严重感染： 先联合用药，待确诊后再调整用药 3.需长程治疗但易产生耐药性的感染： 如结核病、深部真菌病 4.提高药物的抗菌活性或降低毒副作用 如两性霉素B+氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎 5.一般药物不易渗透的感染部位： 中枢神经系统,孕妇和授乳妇,肾功能减退,肝功能减退,新生儿、儿童,老年人,四、抗菌药物的个性化给药原则,特殊生理状况,特殊病理状况,老年人抗菌药物使用,1. 老年人肾功能呈生理性减退，易体内积蓄 可用正常治疗量的2/31/2。 2. 宜用毒性低、具杀菌作用的抗菌药物 常用：-内酰胺类 避免：氨基糖苷类 糖肽类 TDM：有明确应用指征时，个体化给药,新生儿抗菌药物可能的不
