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1、肾上腺素能受体阻滞剂,遵循共识 规范应用,心内科周英,前言,肾上腺素能受体阻滞剂(阻滞剂)自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域,尤其心血管疾病妁防治，其主要发明者也因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。在心力衰竭(HF)、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中阻滞剂均可发挥极其重要的作用，已成为最广泛应用的心血管病药物之一。,我国医师应用阻滞剂治疗心血管疾病存在的问题,一、是认识上有误区 二、是使用率低(约40) 三、是应用不规范 四、是选择种类不当，未能根据临床证据，选用已证实对患者有效和有益的药物。,1和2受体组织分布及其介导的生理作用,1和2受体组织分布及其介导的生理作用,
2、组 织 受 体 作 用 心脏-窦房结 1，2 加快心率 心脏-房窒结 1，2 加快传导 心脏-心房 1，2 增强收缩 心脏-心室 1，2 增强收缩、传导和心室起搏点自律性 动脉 2 血管扩张 静脉 2 血管扩张 骨骼肌 2 血管扩张,收缩力增强,糖原分解,K+摄取 肝 2 糖原分解,糖异生 胰(细胞) 2 胰岛素和胰高血糖素分泌 脂肪细胞 1 脂肪分解 支气管 2 支气管扩张 肾 1 分泌肾素 胆囊和胆管 2 松弛 膀胱逼尿肌 2 松弛 子宫 2 松弛 胃肠道 2 松弛 神经末梢 2 促进去甲肾上腺素分泌 甲状旁腺 1，2 甲状旁腺素分泌 甲状腺 2 T4-T3转变,阻滞剂分类（1）,（1）非
3、选择性： 竞争性阻断1和2肾上腺素能受体； （2） 1选择性： 对1受体有更强的亲和力。选择性为剂量依赖，大剂量使用将使选择性减弱或消失。但有些阻滞剂具有微弱的激活反应称之为内在拟交感活性,能同时刺激和阻断肾上素能受体。 （3）1和阻滞剂 一些阻滞剂具有外周扩血管活性。介导机制为阻断l肾上腺素能受体(如卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔),或激活2肾上腺素能受体(如塞利洛尔)。或与肾上注素能受体无关的机制(如布新洛尔、萘比洛尔。,阻滞剂分类（2）,阻滞剂亦可分为脂溶性和水水溶性。脂溶性阻滞剂(如美托洛尔、普萘洛尔、噻玛洛尔 水溶性阻滞剂(如阿替洛尔)胃肠道吸收不完全,以原型或活性代谢产物从肾脏排泄；
4、与其他肝代谢药物无相互作用,甚少穿过血脑屏障,当肾小球滤过率(老年、肾功能障碍) 时,半衰期延长:,非选择性阻滞剂 卡替洛尔(carteolol) 纳多洛尔(nadolol) 喷布洛尔(penbutolol) 吲哚洛尔(pindolol) 普萘洛尔(proprnolol) 索他洛尔(sotalol) 噻吗洛尔(timolol) 选择性1阻滞剂 美托洛尔（motoprold） 醋丁洛尔(acebutold) 阿替洛尔(扯endd) 倍他洛尔(betaxdd) 比索洛尔(bhoprold) 塞利洛尔(celipr。ld) 艾司洛尔(esnlold) 萘比洛尔(ne讧bdd) 1和阻滞剂 布新洛尔(
5、bu。rlddd) 卡维地洛(carvedilol) 拉贝洛尔(labetal。l) 阿尔马尔(dmarl),阻滞剂分类,药理学及作用机制,阻滞剂作用机制复杂。尚未完全阐明。不同药物的作用机制可能有很大差别。对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过1受体介导的心脏毒性作用,是此类药物发挥心血管保护效应的主要机制。,-受体阻滞剂的药理学差异, 三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,倍他洛克个体化足量应用提高患者生存率,心率的重要性,1、心率是心肌耗氧量的最主要决定因素，心率越快，心肌
6、耗氧量越多。 2、心率减慢可增加心肌缺血阑值，改善心肌做功。 3、心率是心血管病的独立危险因素的证据既来自大量Cohort(有相同统计要素的一组人)研究也来自前瞻性双盲临床试验，但这一重要问题迄今未受到临床医师应有的重视。,倍他洛克有效降低心率,不良反应,I.心血管系统: 2.代谢系统: 3.呼吸系统 4.中枢神经系统: 5.性功能 6.撤药综合征:,禁用或慎用的情况,支气管痉挛性哮喘 症状性低血压 心动过缓(60次/min)或二度二型以上房室传导阻滞 HF合并显著水钠潴留需要大剂量利尿剂 血 液动力学不稳定需要静脉使用心脏正性肌力药物等 对其他的绝大多数心血管病患者阻滞剂治疗利大于弊。,吸烟
7、血脂异常糖尿病,高血压,肥胖糖尿病,心肌梗死,左心室肥大,收缩功能障碍,舒张功能障碍,心衰,住院死亡,阻滞剂,倍他洛克抑制交感兴奋，降低心血管事件链危险因素,肾素-血管紧张素-醛固（RAS）,交感神经系统SNS激活去甲肾上腺素,心衰,心力衰竭时神经体液调节变化及阻滞剂在心力衰竭的应用作用机制（慢性收缩性HF）,心肌损害、心肌肥厚，凋亡，缺血心律失常，纤维化,后负荷增加,前负荷增加,水钠潴留,外周阻力增加,心力衰竭患者交感神经活动过渡增强，导致小血管收缩，心率加快，促使心肌肥厚，儿茶酚胺活性增加。 阻滞剂降低交感神经活性，防止心肌1受体暴露于过多的儿茶酚胺下，从而使心肌1受体密度恢复正常，改善心
8、肌收缩力。,阻滞剂在心力衰竭的应用 作用机制（慢性舒张性HF）,舒张性HFI临床上较多见于老年女性,常合并高血压伴左室肥厚(约BO%)、糖尿病、心房颤动、冠心病等 目前尚无评估阻滞剂对舒张性HF治疗效果的大型临床试验,仅有少数小样本研究,且大多未能得出肯定性的结论,故此类患者应用阻滞剂是经验性的,主要依据是阻滞剂具有减慢心率和改善心肌缺血的有益作用,可降低HF患者心脏性猝死率和改善预后,以及对于可导致舒张性HF的基础疾病如高血压、冠心病、肥厚型心肌病等均可作为一线用药。,阻滞剂在心力衰竭的应用,1、所有的慢性收缩性HF、NYHA 级或I级伴LVEF(00%患者均需终身应用阻滞剂,除非有禁忌证或
9、不能耐受。NYHA级患者在病情稳定后,在专科医师指导下也可应用。 2、有液体潴留的患者必须先应用利尿剂,待液体潴留清除、处于体重稳定的“干重”状态方可应用。此时可先用ACEI,也可先用阻滞剂,重要的是应尽早使两者合用,以改善患者预后。 3、推荐应用美托洛尔缓释片或平片、比索洛尔或卡维地洛。从极小剂量起始:美托洛尔缓释片12.5mg/d或平片6.25-12.5 mg每日23次,比索洛尔1.25 mg/d,卡维地洛3.125 mg每日2次。逐渐增加剂量,每24周剂量加倍。 4、患者对阻滞剂耐受剂量的监测指标是清晨静息心率,应在55-65次/min,不宜低于55次/min。 5、阻滞剂可用于舒张性H
10、F,尤其适用于伴高血压和左室肥厚、MI、有快速性心房颤动而需要控制心室率的患者。,阻滞剂在心力衰竭应用的注意事项,(1)有支气管痉挛性疾病、心动过缓(基础心率低于60次/min)、二度或以上房室传导阻滞,属禁忌证,不能应用; (2)有明显液体潴留,需大量利尿者,暂时不能应用; (3)应用过程中需密切监测有无低血压、液体潴留或HF恶化、心动过缓或房室传导阻滞等,并酌情调整剂量。,原发性高血压血压升高重要机制,交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高和靶器官损害的重要机制。交感神经系统激活后通过多种途径升高血压, 增加肾血管阻力,促进肾素释放,后者进一步激活RAAs; 促进抗利尿激素分泌
11、导致水钠潴留; 使血管壁的张力和对钠的通透性增加,并使血管对收缩血管物质的敏感性增加,从而增高外周血管阻力; 产生对心脏的正性变时及变力作用而导致心排血量增加,阻滞剂在高血压应用的作用机制,阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用,主要降压机制涉及降低心排血量,通过减少肾素分泌而抑制RAAs,以及改善压力感受器的血压调节功能等。阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用,通过抑制过度的神经激素和RAAs的激活而发挥全面心血管保护作用。因此,阻滞剂用于高血压的治疗有坚实的理论基础。,阻滞剂在高血压应用的作用机制,(一)主动脉夹层 阻滞剂主要通过阻断细胞膜上的受体,降低心
12、输出量,减慢心率,阻断由于交感神经系统兴奋、去甲肾上腺素释放造成的血管收缩作用,从而降低高血压,减小脉压;通过降低心肌收缩力和收缩速率(dp/dt)、减慢心率,从而减少主动脉壁的剪切力。有效的阻滞剂应用是主动脉夹层药物治疗重要组成部分。阻滞剂通过降低血压和减少(dp/dt)可以延缓腹主动脉瘤扩张。,阻滞剂在高血压应用的作用机制,(二)ACS 高血压急症合并ACS时阻滞剂既可减慢心率又可降低血压,减少心肌需氧量。,阻滞剂在高血压的应用,1、阻滞剂是初始和长期应用的降压药物之一,可单用或与其他降压药合用。 2、无并发症的年轻高血压患者可积极考虑应用阻滞剂;合并下列情况的高血压患者应优先使用阻滞剂:
13、快速性心律失常(如窦性心动过速、心房颤动)、冠心病(如心绞痛、MI后)、慢性HF,以及交感神经活性增高如伴焦虑紧张等精神压力增加、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者。 3、推荐应用无内在拟交感活性、1受体选择性较高,或兼有受体阻滞扩血管作用的阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。这些药物对代谢影响小,不良反应少,可较安全用于伴糖尿病、COPD以及外周血管疾病的高血压患者。 4、阻滞剂和长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用是目前推荐的降压药物联合方案之一;阻滞剂和ACEI(或ARB)联合适用于高血压合并冠心病患者。,心率过快致高血压患者心血管死亡风险增加,MAPHY研究：倍他洛克显著降低
14、高血压患者的总死亡风险,MAPHY研究：倍他洛克显著降低高血压患者的心源性猝死风险,阻滞剂在冠心病的应用,1、所有的稳定性冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用阻滞剂;伴陈旧性MI、HF或高血压者应优先使用。首选1受体阻滞剂,口服从小剂量(约相当于目标剂量1肛)开始,逐渐递增,使静息心率降至55-60次/min。 2、阻滞剂抗心绞痛的目标剂量为:美托洛尔平片25-75mg每日2次,或缓释片50150mg每日1次;比索洛尔510mg每日1次;阿替洛尔12.5-50 mg每日2次;普萘洛尔2080mg每日23次。 3、ST段抬高的MI急性期口服阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者。静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的状况如急性前壁MI伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压,其他处理未能缓解且无禁忌证的患者。 4、ST段抬高的MI急性期阻滞剂口服方法同稳定性冠心病;静脉给药多选择美托洛尔,首剂2,5mg缓慢静注(510min),必要时30 min后可重复1次。亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂。末次静脉给药后应以口服制剂维持。 5、非ST段
