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1、遗 传HEREDITAS(Beijing) 27(3): 466 472, 20058l: 2004 06 30;: 2004 08 04:国家自然科学基金(39993420)和国家科技部/十五0攻关项目( 2002BA711A08)资助 Supported byNationalNaturalScienceFoundationofChina(39993420) and the key TechnologiesResearch and DevelopmentProgramme oftheNationalTenth five2yearPlan(2002BA711A08) Te:张永彪(1979)
2、),男,河南焦作人,在读研究生,研究方向:遗传学。Te:l 087128334872; E2mai:l z_lu_er sohu. comYT:褚嘉祐(1949) ),男,云南昆明人,研究员,博士,研究方向:遗传学。Te:l 087128334872; E2mai:l chujypublic. km. ynV4L.%hZ张永彪,褚嘉祐(中国医学科学院中国协和医科大学医学生物学研究所遗传室,昆明650118)K 1:在过去的几年里,人们对表观遗传疾病的机理有了新的认识,这些疾病与染色质重塑、基因组印记、X染色体失活以及非编码RNA调控这4个表观遗传过程相关。这4个过程通过调节染色质结构,在染色体
3、或基因簇水平上对基因表达进行调控;异常调控导致复杂的突变且表现为出生前后生长发育和神经功能的异常。对这些疾病的探讨为表观遗传机制的研究提供了很好的模型,进而有助于生物医学的研究。文章就表观遗传学和表观遗传疾病机制的研究进展做一综述。1oM:表观遗传;组蛋白修饰; DNA甲基化;基因组印记; X染色体失活;非编码RNAms|: R394 DSM: A cI|: 0253- 9772(2005)03- 0466- 07Progress ofResearch on Epigenetic andHumanDiseaseZHANGYong2Biao, CHU Jia2You(Department ofG
4、enetics, InstituteofMedicalBiology, Peking UnionMedicalCollege, Kunming 650118, China)Abstract: In thepast few fears, therehas been a nascent convergence ofscientificunderstanding ofhuman diseasewith epi2genetic. Identified epigenetic processes involved in human disease include chromatin remodeling,
5、 genomic imprinting, Xchromosome inactivation, and noncodingRNAs regulation. These processes influence chromatin structureand thereby regu2late gene expression on thechromosome levelora clusterof linked genes leve.l Deregulation ofthese processes result in lotsofdiseasewhich are characterized by com
6、plex patterns ofmutations and associated phenotypes affecting pre2 and postnatalgrowth, development, and neurological function. Epigenetic diseases are illustrated by the array ofmulti2system disordersand neoplasias and investigations of these diseases have an impacton biomedicalresearch and provide
7、 interestingmodels forfunctions andmechanisms ofepigeneticgene contro.lKeywords: epigenetic; histone modification; DNA methylation; genom ic imprinting; X chromosome inactivation; noncodingRNA表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变1。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变,即基因型未发生变化而表型却发生了改变,且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递2, 3。
8、表观遗传改变从以下3个层面上调控基因的表达,DNA修饰: DNA共价结合一个修饰基团,使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态;蛋白修饰:通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控;非编码RNA的调控: RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控,如RNA干扰(RNA interference, RNAi)4。表观遗传学研究包括染色质重塑、DNA甲基化、X染色体失活、非编码RNA调控4个方面,任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达,导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA的改变所不同的是,许多表观遗传的改变是可逆的,这就为疾病的治疗提供了乐观的前景5
9、。本文对表观遗传4个方面的研究进展以及表观遗传疾病的发病机制进行分析和总结。1 染色质重塑与人类疾病核小体结构的存在为染色质包装提供了便利,但DNA与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达设置了障碍,要打破这一障碍获得有活性的染色质结构,可通过染色质重塑来实现。染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了核小体在基因启动子区的排列,增加了基础转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白N端尾巴修饰密切相关,尤其是对组蛋白H3和H4的修饰。修饰直接影响核小体的结构,并为其他蛋白提供了和DNA作用的结合位点 2。染色质重塑和组蛋白修饰均由各自特异的复合物来完成,两者发生的先后顺序
10、与启动子序列的特异性有关;后与启动子结合的复合物有助于维持两个复合物与启动子的稳定结合,且两复合物又可相互加强对方的功能6。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA的复制和修复的异常相关,这些异常可以引起生长发育畸形,智力发育迟缓,甚至导致癌症7。1. 1 ATP依赖的染色质重塑与人类疾病染色质重塑复合物依靠水解ATP提供能量来完成染色质结构的改变,根据水解ATP的亚基不同,可将复合物分为SW I/SNF复合物、ISW复合物以及其他类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、DNA的甲基化、DNA修复以及细胞周期相关。ATRX、
11、ERCC6、SMARCAL1均编码与SWI/SNF复合物相关的ATP酶。ATRX突变引起DNA甲基化异常导致数种遗传性的智力迟钝疾病如: X连锁A2地中海贫血综合征、Juberg2Marsidi综合征、Car2penter2Waziri综合征、Sutherland2Haan综合征和Sm ith2Fineman2Myers综合征,这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关 7, 8。ER2CC6的突变将导致Cerebro2Oculo2Facio2Skeletal综合征和B型Cockayne综合征。前者表现为出生后发育异常、神经退行性变、进行性关节挛缩、夭折;后者表现出紫外线敏感、骨骼畸
12、形、侏儒、神经退行性变等症状。这两种病对紫外诱导的DNA损伤缺乏修复能力,表明ERCC6蛋白在DNA修复中有重要的作用9。SMARCAL1的突变导致Schimke免疫性骨质发育异常,表现为多向性T细胞免疫缺陷,临床症状表明SMARCAL1蛋白可能调控和细胞增殖相关的基因的表达 7。BRG1、SMARCB1和BRM编码SWI/SNF复合物特异的ATP酶,这些酶通过改变染色质的结构使成细胞纤维瘤蛋白(Retinoblasto2ma protein, RB蛋白)顺利的行使调节细胞周期、抑制生长发育以及维持基因失活状态的功能,这3个基因的突变可导致肿瘤形成 10。1. 2 组蛋白乙酰化、去乙酰化与人类
13、疾病组蛋白乙酰化与基因活化以及DNA复制相关,组蛋白的去乙酰化和基因的失活相关。乙酰化转移酶(HATs)主要是在组蛋白H3、H4的N端尾上的赖氨酸加上乙酰基,去乙酰化酶(HDACs)则相反,不同位置的修饰均需要特定的酶来完成 11。乙酰化酶家族可作为辅激活因子调控转录,调节细胞周期,参与DNA损伤修复,还可作为DNA结合蛋白12, 13。去乙酰化酶家族则和染色体易位、转录调控、基因沉默、细胞周期、细胞分化和增殖以及细胞凋亡相关 12。CREB结合蛋白(CREB binding protein, CBP)、E1A结合蛋白p300 ( E1A binding protein p300,EP300)
14、和锌指蛋白220( zinc finger 220, ZNF220)均为乙酰化转移酶。CBP是cAMP应答元件结合蛋白的辅激活蛋白,通过乙酰化组蛋白使和cAMP应答元件作用的启动子开始转录,它的突变导致Rubin2stein Taybi综合征,患者智力低下、面部畸形、拇指和拇趾粗大、身材矮小14。CBP和EP300均可抑制肿瘤的形成,在小鼠瘤细胞中确定了CBP的突变,在结肠和乳房瘤细胞系中确定了EP300的突变,另外ZNF220异常和人的急性进行性髓性白血病相关15。如果突变导致错误的激活去乙酰化酶或错误的和去乙酰化酶相互作用,将可能导致疾病的发生。甲基化CpG2结合蛋白22(methylcy
15、tosinebinding pro2tein22,MeCP2)可募集去乙酰化酶到甲基化的DNA区域,使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩,MeCP2的突变导致Rett综合征,患者出生即发病、智力发467 3期 张永彪等:表观遗传学与人类疾病的研究进展育迟缓、伴孤独症16。若阻碍去乙酰化酶的功能,则可抑制癌细胞的增殖和分化,可用于急性早幼粒细胞性白血病,急性淋巴细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的治疗 17。染色质重塑异常引发的人类疾病是由于重塑复合物中的关键蛋白发生突变,导致染色质重塑失败,即核小体不能正确定位,并使修复DNA损伤的复合物,基础转录装置等不能接近DNA,从而影响基因的正常表达。如果突变导
16、致抑癌基因或调节细胞周期的蛋白出现异常将导致癌症的发生。乙酰化酶的突变导致正常基因不能表达,去乙酰化酶的突变或一些和去乙酰化酶相关的蛋白的突变使去乙酰化酶错误募集将引发肿瘤等疾病。2 基因组印记与人类疾病基因组印记是指来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生了修饰,使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性,这种修饰常为DNA甲基化修饰,也包括组蛋白乙酰化、甲基化等修饰 18。在生殖细胞形成早期,来自父方和母方的印记将全部被消除,父方等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式,但在受精时这种甲基化模式还将发生改变;母方等位基因甲基化模式在卵子发生时形成,因此在受精前来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式(图1)2。目前发现的印记基因大约80
