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1、 大宋 2013.11.6 QbD速释案例学习 4溶出度 方法 的开发 基本内容 一、关于溶解性基础知识 二、溶出介质的选择 三、溶出转速的选择 四、溶出时间点及限度的选择 五、溶出曲线的相似性 基础知识 生物药剂学 分类 BCS BCS 溶解性 渗透性 I 高 高 II 低 高 III 高 低 IV 低 低 D=剂量， S=溶解度 基础知识 难溶性药物 基础知识 溶解度 与溶解速度 Time=d2/(4DCs) d Cs=1mg/ml Cs=1g/ml 50m 32min 521hrs 10m 1.3min 21hrs 1m 0.75sec 12.5min 微粉化影响溶解速度，而非溶解度 基
2、础知识 检索 FDA溶出度数据库 http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/ 日本橙皮书数据库 http:/www.jp-orangebook.gr.jp/data/dataindex.shtml 溶出介质的选择原则 根据药物在体内吸收的主要消化部位的 pH 具有一定的区分性（能否反映出处方和工艺的变化） 能在一定程度上反映体内外相关性（创新药） 溶出介质选择要求 溶出介质选择 -USP 常规溶出介质的选 择 制剂种类 pH值（涵盖 pKa) 普通制剂 酸性（ pKa3) 1.0或 1.2 3.0-5.0 6.8 水 难溶 1.
3、0或 1.2 4.0-4.5 6.8 水 肠溶 1.0或 1.2 6.0 6.8 水 调释制剂 1.0或 1.2 3.0-5.0 6.8-7.5 水 美国一般采用 1.0、 4.5、 6.8和 水 日本一般采用 1.2、 4.0、 6.8和 水 如在某种 pH介质中极不稳定、无法测定，在介质溶出可不做 溶出介质体积的选择 900ml与人消化道内体液体积较为接近， 1000ml则为了便于计算 溶出介质的选择 添加剂 表面活性剂 SLS（ CMC0.045% w/v） 吐 温 80（ CMC0.09% w/v） 溴化十六烷基三甲 铵 （ CMC0.034% w/v） 浓度从 0.01%，按 1、
4、2、 5序列增加； 采用加热煮沸的方式（忌振摇或超声） 禁止添加有机溶剂。 溶出介质的选择案例 -根据 API溶解度分类 溶解度对 pH敏感性 易溶 or 难溶 选择方法 不敏感 易溶 （大规格 /250ml） 多条溶出曲线重合，美国倾向缓冲液，日本倾向水。 不敏感 难溶 参照速释案例 acetriptan 敏感（酸 碱） 酸碱中均易溶 案例 2 敏感（碱 酸） 酸碱中均易溶 案例 3 敏感 酸中易溶，碱中难溶 案例 4 敏感 酸中难溶，碱中易溶 案例 5 速释 案例溶出介质的选择 -根据 API溶解度 由于溶解度对 pH不敏感，选择了 0.1NHCL 由于是难溶性药物（规格 20mg），故选
5、择加入 SLS 进行了溶出介质中溶解度的考察。 与生物相关介质溶解度相似的是 1%SLS 生物相关介质 速释 案例溶出介质的选择 -根据参比制剂溶出曲线 初步判断：当溶出曲线不重合时，选择最终释放量 80%以上，溶出最慢的介质。 由此图可见，参比制剂在 0.5%SLS中溶出低于 80%（容易区分过度，后续讨论）， 1%SLS 中溶出 80%以上，因此，选择 1%浓度的 SLS。 速释案例溶出介质的选择 -根据区分性 速释 案例溶出介质的选择 -根据对 API粒度的区分性 结果： 2.0%SLS没有区分性 速释案例溶出介质的选择 -根据对 API粒度的区分性 1%SLS有区分性？ 速释案例溶出介
6、质的选择 -根据对 API粒度的区分性 0.5%SLS， 参比 制剂的溶出达不到 85%以上，由此可见，区分过度。 速释案例溶出介质的选择 -根据体内外相关性 根据体内数据进一步确认， 1%SLS具有区分性 案例 2溶出介质的选择 北大 IPEM 固体制剂研发 课件 案例 2溶 出介质的选择 北大 IPEM 固体制剂研发 课件 案例 2溶 出介质的选择 选择 pH6.8作为处方工艺筛选介质 案例 3溶出介质选择 -氨芬酸钠 解离常数： pKa = 4.0； 规格 50mg pH1.2： 164mg/ml； pH4.0： 173mg/ml pH 6.8： 585mg/ml； 水 ： 598mg/
7、ml 最终选择水做溶出介质 案例 3溶出介质选择 -氨芬酸钠 案例 4溶 出介质的 选择 -酸易碱难 pH值 溶解度 （ mg/ml） 1.0 0.5 4.0 0.15 6.0 0.02 6.8 0.01 规格： 10mg 剂量 /溶解度 250mL， BCSII类 FDA推荐介质： pH4.0缓冲液 案例 4溶 出介质的选择 -酸易碱难 参比 制剂溶出曲线 0 10 20 30 40 50020406080100p H 1 . 0p H 4 . 0水p H 6 . 8时 间( mi n )累积溶出度（%）案例 5溶出介质选择 -双氯芬酸钠 pKa = 4.0；规格 25mg pH1.2： 0
8、.000825mg/ml; pH4.0： 0.00557mg/ml; pH6.8： 12.2mg/ml 水： 17.2mg/ml 最终选择水做溶出介质 案例 5溶出介质选择 -双氯芬酸钠 溶出转速的选择 最弱级：桨法 50rpm篮法 50（篮内） 篮 法 100（ 篮外） 中级： 桨法 50rpm（沉降篮） 桨 法 75篮 法 75（ 篮内） 最强级：桨法 75 rpm（沉降篮） 桨 法 100 篮法 100（篮内 ） 患者多为中老年人 ， 50rpm与中老年人胃肠道蠕动强度相当，故首选 50rpm 沉降篮的选择：对于采用粘附性较强辅料的缓控释制剂，因粘附于溶出杯不同部位而导致溶出均一性差。
9、溶 出时间点及限度的选择 测定时间点 质量标准时间点 连续两点溶出率均 85%、且差值在 5%以内，取第一点作为质控点，该点的溶出量减去 15%作为溶出限度。 如果 第一时间点为 20min，一般提至 15min，但限度仅减去 10% 名称 制剂 时间点 测定时间 普通及肠溶 5、 10、 15、 20、 30、 45、 60、 90、120分钟，后每隔 1小时至 6小时。 缓控释 15、 30、 45、 60、 90、 120分钟； 3、 4、5、 6、 8、 10、 12、 24小时 溶出曲线的比较 f1因子应介于 015； f2因子应至少大于 50。 比较时间点溶出量平均差异 2% 5%
10、 10% 15% 20% f2因子临界值 83 65 50 41 36 溶出曲线时间点的选择 (1)溶出量在 85%（缓控释制剂 80%）以上的时间点仅能选取一个。 (2)普通速释制剂选取 34个、缓控释制剂选取 35个时间点 。 (3)第一时间点溶出结果变异系数 (RSD)应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数 (RSD)均应不得过 10%。 速释案例中溶出数据（据图瞄测） 平均溶出度 10min 15min(估算） 20min 30min 45min 60min R1 77 87.5 98 99 99 99 R2 72 82 92 95 98 98 R3 49 63 7
11、7 95 98 99 R4 41 56 65 82 93 98 R5 24 33.5 43 60 75 82 以 R1为参比，参 比制剂 15分钟溶出量达 85%以上 时，无需 进行 f1f2比较 ；无需 关注5、 10分钟、 20/30分钟溶出量，但需测定 。 本案例中 R2， 15min溶出不到 85%，但根据前三点计算 f2为 62.6。 R2与 R1相似？ 相似因子计算 R2或 R3为参比 R2为参比 10、 15、 30min R2为参比 15、 30、 45 R3为参比 10、 15、 30 R3为参比 15、 30、 45 R1 65.2 69.4 33.3 42.1 R2 -
12、- 38.2 47.9 R3 38.2 47.9 - - R4 30.5 38.4 50.6 52.2 R5 17.7 21.6 26.1 26.4 参比制剂在 1530分钟内溶出量达 85%以上时， 15、 30、 45分钟三个 时间点； 同时比较选择 10、 15、 30三个 时间点情况 相似因子计算 R4为参比 参 比制剂在 30分钟后达 85%以上 时，以参比制剂平均溶出 85%的点为 Ta，比较 0.25Ta、 0.5Ta和0.75Ta及 Ta四个时间点 计算 85%对应的时间是 34 min 计算相似因子为 49.3（以 R3为参比， R4相似；反之则不相似） 8.5min 17min 25.5min 34min R3 41.7 68.6 86.9 95.8 R4参比 34.9 59.6 74.4 84.9 相似因子计算 R5为 参比 参比制剂 在结束时间未达 85%时，终点溶出为 82%， 82%*85%=69.7%，溶出 69.7%对应的时间为约 40min 计算相似因子为 34.7 10min 20min 30min 40min（估算） R4 41 65 82 89.3 R5参比 24 43 60 70 参考文献 谢沐风老师的相关文章 北大 IPEM 固体制剂开发 的课件 丁香 园中鸿林小鸟的帖子 溶出曲线 F2的应用 Thank You!
