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1、第六章 胆碱受体激动药和作用 于胆碱酯酶药,1、定义： 胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）又称拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用与Ach相似的药物。,2、分类：按其作用方式不同可分为 （1）直接作用于胆碱受体药 M、N 胆碱受体激动药:如Ach M 胆碱受体激动药 :如毛果芸香碱 N 胆碱受体激动药:如烟碱 （2）抗胆碱酯酶药 ：如新斯的明、毒扁豆碱,第一节 胆碱受体激动剂,M、N胆碱受体激动药（Ach） M胆碱受体激动药（pilocarpine） N胆碱受体激动药（nicotine）,一、M、N胆碱受体激动药（1）,乙酰胆碱acetyl
2、choline（Ach） Ach既是外周也是中枢胆碱能神经的递质，特异的作用于各类胆碱受体。在组织内迅速被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定。不易透过血-脑屏障，选择性低，作用范围广，副作用多，因此无临床应用价值。学习Ach的生理作用，目的在于帮助我们掌握一系列胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理作用。,Ach药理作用,1. M样作用 心血管：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压下降。 平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。 腺体：腺体分泌增加。 括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。 舒张血管的机制：Ach激动血管内皮细胞的M受体释放NO鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌松弛血管扩张。,一、M、N胆碱
3、受体激动药（2）,2. N样作用 （1）激动N1胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。 （2）激动N2胆碱受体：激动运动神经终板上的N2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。,3. 中枢作用 大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主。拟胆碱药可增进学习记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。 外源的Ach不易通过血-脑屏障，因为Ach为季铵化合物，脂溶性低，故外源的Ach无明显的中枢作用。,一、M、N胆碱受体激动药（3）,卡巴胆碱 1、直接激动M、N-R，但选择性差； 2、主要限用于局部
4、滴眼以治疗青光眼。,氯贝胆碱,性质稳定，可口服或皮下注射。兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌作用强。临床用于治疗手术后腹气胀及尿潴留等。,二、M胆碱受体激动药,毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）：是从毛果芸香属植物叶中提取的生物碱。,药理作用 选择性激动M 胆碱受体，产生M 样作用。对眼和腺体的作用最明显。,瞳孔pupil,瞳孔括约肌 瞳孔开大肌,1、对眼的作用：缩瞳、降低眼压和调节痉挛。,（1）缩瞳,辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）,环状肌（胆碱能神经支配）,瞳孔括约肌MR激动括约肌收缩瞳孔缩小。 瞳孔扩大肌R激动 扩大肌收缩瞳孔扩大。,虹膜角膜角,眼房：前房、后房,虹膜角膜角,（2）降低眼
5、压,房水：由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生的无色透明的液体，充填于眼房。 功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；维持眼内压。,睫状体,后房,瞳孔,前房,虹膜角膜角,巩膜静脉窦,眼静脉,房水循环路径：,经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血流,降低眼压： P MR 缩瞳虹膜向眼中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易于进入血循环 眼内压降低。,睫状体Cilliary body,后部较为平坦，称睫状环 前部有向内突出呈辐射状排列的皱襞，称睫状突，借睫状小带与晶状体相连。,睫状肌，由副交感神经支配，可调节晶状体曲度,（3）调节痉挛,（3）调节痉挛： P MR 睫状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛晶状
6、体变凸屈光度增加视近物清楚，远物模糊调节痉挛。,2、对腺体的作用： 毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。 3、对平滑肌的作用： 激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。 激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。,1、青光眼 闭角型青光眼（充血性青光眼）：前房角狭窄，房水回流受阻所致的眼压升高。瞳孔括约肌收缩，使前房角间隙变大。 开角型青光眼（单纯性青光眼）：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞，房水流出受阻所致的眼压升高。睫状肌收缩，牵拉小梁网，使其结构发生变化，间隙开大，房水流出。,临床应用,2、治
7、疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。,第二节：胆碱酯酶抑制剂,胆碱酯酶（cholinesterase）是一种水解胆碱酯类的酶。 体内的胆碱酯酶分两种： （1）乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶。 （2）丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶。,抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为： 易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,新斯的明neostigmine（prostigmine）是人工合成品，
8、具有季铵基团，又称间接作用拟胆碱药。因含季铵基团，极性大，口服吸收少而不规则。一般口服剂量15-30mg，为皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。 不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。,新斯的明（Neostigmine）,【体内过程】,抑制AchE活性，使Ach，间接发挥作用。,【药理作用】,机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用； （2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R； （3）促进运动神经末梢释放Ach。,1、兴奋骨骼肌作用强大。,作用：引起副交感兴奋样作用。,2、兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。 3、腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，瞳孔
9、收缩等。 4、对神经节的作用，低剂量兴奋，高剂量抑制。 5、本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱。,新斯的明的临床应用及不良反应：,新斯的明的临床应用： （1）重症肌无力：是一种自身免疫性疾病。 （2）手术后腹气胀及尿潴留。 （3）阵发性室上性心动过速。 （4）肌松药的解毒。 不良反应：过量时可引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹，其中M样作用可用阿托品对抗。 禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。,阵发性室上性心动过速是一种阵发的快速而整齐的心律，简称“室上速”，比较常见。其特点是突然发作突然停止。发作时，病人感觉心跳得非常快，好像要跳出来
10、似的，很难受。发作时心率每分钟150250次，持续数秒、数分钟或数小时，数日。,毒扁豆碱：,毒扁豆碱physostigmine（依色林，eserine）：是从非洲毒扁豆子中提取的生物碱，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。 临床主要为局部应用1. 治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。 2. 易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋 ，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹而死亡。用于中枢麻醉的催醒剂。,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathio
11、n，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等,中毒机制：有机磷酸酯类P +ChE磷酰化ChE（不易水解，使AchE失去活性）体内Ach蓄积过多而引起中毒。 有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关系。,吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。,1、M样作用症状： （1）作用兴奋虹膜括约肌、增加腺体分泌、使平滑肌收缩加强。 （2）症状表现为瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗；支气管分泌物增多和支气管痉挛，引起呼吸困难
12、，严重者出现肺水肿；恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁；心动过缓，血压下降。,【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。,急性毒性,2、N样作用症状： （1）作用激动N2受体。 （2）症状出现肌肉震颤，抽搐，严重者出现肌无力甚至呼吸肌麻痹。 3、CNS症状： （1）作用Ach对CNS先兴奋后抑制。 （2）症状出现不安、震颤、瞻妄、昏迷，血管运动中枢抑制导致血压下降，呼吸中枢麻痹致使呼吸停止。,死亡原因：由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。,慢性中毒：神经衰弱和其他。,中毒类型 轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并 重度中毒：M、N
13、 样症状，并有中枢症状。,【解救原则】 1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。,2.应用特效解毒药,（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用,（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。,第三节、胆碱酯酶复活剂,胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。其肟基结构与磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和力较强，与磷酰基团进行共价键结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来
14、，恢复酶活力。,肟类化合物还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化物，从而阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶继续结合，故对其解毒作用也有一定意义。 大剂量的肟类化合物本身也可引起神经肌肉接头阻断和AChE抑制。因此本类化合物主要用于中度和重度病例。,胆碱酯酶复活药,碘解磷定（PAM-I）,碘解磷定pralidoxime iodide（派姆碘化物，PAM-I）：溶解度小，溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，久放可释出碘，故必须临用时配制 。因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。,1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。 2. 迅速制止肌颤，
15、对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。 3. 不能直接对抗已积聚的ACh。,【临床应用】,不良反应： 静注过速，可引起乏力、视物模糊、眩晕、恶心、呕吐和心动过速等反应。 剂量过大，也可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶的活性，会加剧有机磷酸脂类的中毒程度。 由于含碘，有时会引起咽痛及腮腺肿大。,氯磷定pralidoxime chloride(PAM-CL) 氯磷定的特点是溶解度大，溶液稳定，无刺激性，故可制成注射剂供肌内注射或静脉注射，使用方便，肌注疗效与静注相似，适用于农村基层紧急情况。不良反应少，现已逐渐取代碘解磷定而成为首选药。,不良反应 副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。,
