融合蛋白：从technique到science的进阶之路（上篇）

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1、 生物医药行业深度报告 融合蛋白：从融合蛋白：从 technique 到到 science 的进阶之路的进阶之路（上篇）（上篇） 行 业 深 度 报 告 行 业 报 告 生物医药生物医药 20172017年年9 9月月4 4日日 请务必阅读正文后免责条款 强于大市强于大市（维持维持） 行情走势图行情走势图 相兲研究报告相兲研究报告 行业周报*生物医药*创新药获批加 速，同时兲注维 A 涨价行情 2017-08-13 行业动态跟踪报告*生物医药* Kite CAR-T 疗法获 FDA 认可，与诺华错位 竞争 2017-08-10 行业周报*生物医药* 兲注中报业绩， 布局高性价比公司 2017-

2、08-07 行业月报*生物医药* 兼顾龙头，结合 中报业绩挖掘高性价比 2017-08-02 行业专题报告*生物医药*法医DNA检 测-市场雏形已具，未来爆収可期 2017-07-27 证券分析师证券分析师 叶寅叶寅 投资咨询资栺编号 S1060514100001 021-22662299 YEYIN757PINGAN.COM.CN 研究助理研究助理 梁欢梁欢 一般仍业资栺编号 S0350115080004 021-20660556 LIANGHUAN025PINGAN.COM.CN 重磅品种的摇篮，整体市场重磅品种的摇篮，整体市场 180 亿美元。亿美元。融合蛋白是指利用基因工程等技 术将某

3、种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白（融合伴侣）融 合而产生的新型蛋白。功能蛋白通常是内源性配体（或相应受体） ，如细 胞因子、激素、生长因子、酶等活性物质，融合伴侣主要包括免疫球蛋白、 白蛋白、转铁蛋白等。主要作用有两点：1）提高功能蛋白的稳定性、延 长在体内的代谢时间；2）融合一个或多个功能片段，形成高效靶向药物。 自 1998 年全球第一个融合蛋白药物依那西普上市以来，全球已经上市了 13 个 Fc 融合蛋白药物、2 个白蛋白融合蛋白药物、1 个 CTP 融合蛋白药 物，合计约 180 亿美元市场觃模。其中依那西普年销售额超过 90 亿美元， 阿柏西普 40 亿美元、度拉鲁肽 9

4、 亿美元。 融合蛋白在长效技术中优势明显。融合蛋白在长效技术中优势明显。人体内存在的天然活性物数量巨大，但 目前作用机制明确、应用到治疗领域的仅几十种，幵且由于大部分稳定性 差、半衰期短，直接作为药物使用需要频繁给药，在临床应用上受到限制。 目前蛋白（多肽）药物长效化的实现策略主要包括聚乙事醇化（PEG） 、 蛋白融合、微球化、糖基化或脂肪酸修饰。几种长效技术各有优劣：PEG 修饰应用超过 20 年，而 PEG 作为人体内异物有潜在风险；微球对技术和 个性化要求高，同时对大分子药物的损耗大；糖基化、脂肪酸修饰等技术 的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。融合蛋白技术主要依靠融合 伴侣的长效机

5、制，可通过 FcRn 介导的循环途径和增加分子大小来延长半 衰期；仍基因水平将融合伴侣与效应分子连接在一起，不需要额外的化学 修饰，纯化、制备过程简单，质量控制也相对容易，综合来看是非常有前 景的一种长效化手段。 常用的融合伴侣包括抗体常用的融合伴侣包括抗体 Fc、人血清白蛋白和、人血清白蛋白和 CTP。其中 Fc 融合蛋白 应用最多，可利用抗体 Fc 段介导 ADCC、CDC 等各种生物学功能，幵可 根据 4 种亚型介导的细胞毒差异选择融合伴侣。明星产品依那西普、阿柏 西普、康柏西普、度拉鲁肽均属于 Fc 融合蛋白。人血清白蛋白( HSA) 是 血浆中含量最多的可溶性蛋白，无免疫原性、组织分

6、布广，本身也是天然 载体，GLP-1 受体激动剂阿必鲁肽、凝血因子 IX 白蛋白融合蛋白两个产 品上市，近 10 个产品在研。CTP 为人绒毛膜促性腺激素亚基羧基末端 肽，是人体自身的天然长效融合伴侣，所以免疫源性非常低；构廸突变体 时不需要插入连接序列而直接在 C 端或 N 端融合，设计简单灵活。目前 CTP 融合类产品仅默克公司的绒促卵泡素注射剂在欧洲上市， 近十款产 品处于在研阶段。 风险提示。风险提示。研収风险；行业政策风险。 -20% -10% 0% 10% 20% Aug-16Nov-16Feb-17May-17 沪深300 生物医药 证 券 研 究 报 告 请通过合法途径获取本公

7、司研究报请通过合法途径获取本公司研究报 告，如经由未经许可的渠道获得研告，如经由未经许可的渠道获得研 究报告，请慎重使用幵注意阅读研究报告，请慎重使用幵注意阅读研 究报告尾页的声明内容。究报告尾页的声明内容。 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 2 / 14 正文目录正文目录 一、一、 融合蛋白：重磅品种的摇篮，整体市场融合蛋白：重磅品种的摇篮，整体市场 180 亿美元亿美元 . 4 二、二、 融合蛋白在长效技术中优势明显融合蛋白在长效技术中优势明显 . 5 2.1 天然活性物半衰期短，催生多种长效化手段. 5 2.2 融合蛋白由于为内源性、制备相对简单，优势明显 . 5 三、三、

8、 常用几种融合技术常用几种融合技术 . 7 3.1 Fc 融合蛋白：应用最多，可介导免疫反应 . 7 3.2 白蛋白融合：天然药物载体，多个产品在研 12 3.3 CTP 融合：天然长效融合伴侣，无需连接序列 12 四、四、 风险提示风险提示 . 13 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 3 / 14 图表图表目录目录 图表 1 重组凝血因子 IX Fc 融合蛋白模型图 4 图表 2 依那西普与 TNF三聚体结合模型图 4 图表 3 已上市融合蛋白各适应症市场份额 . 4 图表 4 已上市的药用天然活性物质及修饰后的产品 5 图表 5 已上市的 PEG 修饰药物汇总 . 6 图表

9、6 FDA 批准上市的微球剂型药品 . 7 图表 7 FDA 批准上市的糖基化、脂肪酸链修饰等改造 7 图表 8 免疫球蛋白的结构 8 图表 9 已上市 Fc 融合蛋白药物. 8 图表 10 四种不同抗体亚型的特征 . 9 图表 11 Enbrel 及其类似物上市时间和所处研发阶段 9 图表 12 Enbrel 近年销售额及增速 . 10 图表 13 国内 Enbrel 和类似物历年销售额及增速(单位：百万元) 10 图表 14 2016 年 Enbrel 及类似物国内样本医院市场份额 . 11 图表 15 全球在研的 GLP-1 长效产品进度 . 11 图表 16 HSA 融合蛋白研究进展

10、12 图表 17 CTP 融合蛋白研究进展 13 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 4 / 14 一、一、 融合蛋白：重磅品种的摇篮，整体市场融合蛋白：重磅品种的摇篮，整体市场 180 亿美元亿美元 融合蛋白是指利用基因工程等技术将某种具有生物学活性的功能蛋白分子与其他天然蛋白（融合伴 侣）融合而产生的新型蛋白。功能蛋白通常是内源性配体（或相应受体） ，如细胞因子、激素、生长 因子、酶等活性物质，融合伴侣主要包括免疫球蛋白、白蛋白、转铁蛋白等。主要作用有两点：1） 提高功能蛋白的稳定性、 延长在体内的代谢时间； 2） 融合一个或多个功能片段， 形成高效靶向药物。 图表图表1 重组

11、凝血因子重组凝血因子 IX Fc 融合蛋白融合蛋白模型图模型图 图表图表2 依那西普与依那西普与 TNF三聚体结合模型图三聚体结合模型图 资料来源：知网，平安证券研究所 资料来源：知网，平安证券研究所 自 1998 年全球第一个融合蛋白药物依那西普上市以来，全球已经上市了 13 个 Fc 融合蛋白药物、2 个白蛋白融合蛋白药物、1 个 CTP 融合蛋白药物，合计约 180 亿美元市场觃模。以自身免疫病为应 用最广泛的适应症， 包括 5 个融合蛋白， 依那西普年销售额超过 90 亿美元。 其次是眼科药阿柏西普， 单药销售额 40 亿美元；糖尿病药物为两个 GLP-1 融合蛋白，Fc 融合 GLP

12、-1 药物度拉鲁肽（9 亿美 元）和白蛋白融合 GLP-1 药物阿必鲁肽；以及抗贫血药、Fc 融合血小板生成素拟肽罗米司亭。 图表图表3 已上市融合蛋白已上市融合蛋白各各适应症适应症市场仹额市场仹额 资料来源：公司公告，平安证券研究所 糖尿病 2% 抗贫血 3% 抗肿瘤 1% 其他 0% 眼部疾病 26% 自身免疫 病 68% 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 5 / 14 二、二、 融合蛋白融合蛋白在在长效长效技术中优势明显技术中优势明显 2.1 天然活性物半衰期短，催生多种长效化手段天然活性物半衰期短，催生多种长效化手段 抗体融合蛋白越来越多地应用到靶向药领域，但早期融合蛋白

13、主要是作为长效化的一种技术手段而 产生，随着越来越多天然生物活性物质的药效作用被収现，融合蛋白的长效机制将在更多领域得到 应用。人体内存在的天然活性物数量巨大，但目前作用机制明确、应用到治疗领域的仅几十种，幵 且由于大部分稳定性差、半衰期短，直接作为药物使用需要频繁给药，在临床应用上受到限制。如 人体自身产生的 GLP-1 血浆半衰期不足 2 分钟，普通重组 IL-2 体内半衰期仅为 6.9 min，其他大部 分半衰期都在 1 天以内，经过长效化加工后半衰期可大幅延长，给药频率可下降至每周甚至每月 1 次。 图表图表4 已上市的药用天然活性物质及修饰后的产品已上市的药用天然活性物质及修饰后的产

14、品 资料来源：医药魔斱数据，平安证券研究所 2.2 融合蛋白由于为内源性、制备相对简单，优势明显融合蛋白由于为内源性、制备相对简单，优势明显 目前蛋白（多肽）药物长效化的实现策略主要包括聚乙事醇化（PEG） 、蛋白融合、微球化、糖基化 或脂肪酸修饰。几种长效技术各有优劣：PEG 修饰应用超过 20 年，而 PEG 作为人体内异物有潜在 风险；微球对技术和个性化要求高，同时对大分子药物的损耗大，不适用于成本高的药；糖基化、 脂肪酸修饰等技术的缺点在于后期的修饰改造、纯化较为复杂。融合蛋白技术主要依靠融合伴侣的 长效机制，可通过 FcRn 介导的循环途径和增加分子大小来延长半衰期；仍基因水平将融合

15、伴侣与 效应分子连接在一起，不需要额外的化学修饰，纯化、制备过程简单，质量控制也相对容易，综合 来看是非常有前景的一种长效化手段。 2.2.1 聚乙事醇化聚乙事醇化（PEG） 聚乙事醇是一种无活性的亯水性化合物，聚乙事醇化就是将聚乙事醇通过生物技术安装到具有活性 生物医药行业深度报告 请务必阅读正文后免责条款 6 / 14 的蛋白质分子之上，提高分子量降低血浆和肾脏清除率。聚乙事醇可形成良好的遮蔽作用，使蛋白 质不易受到各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低；分子量达到或超出肾小球滤过作用的阈值时可 以逃避肾小球滤过作用，降低肾脏清除率。同时聚乙事醇具有空间位阻，将蛋白质表面的抗原决定 簇掩盖起来

16、， 降低免疫源性。 其缺点在于聚乙事醇也可能遮蔽蛋白质分子的功能区域， 降低其活性；其缺点在于聚乙事醇也可能遮蔽蛋白质分子的功能区域， 降低其活性； 此外，有研究表明此外，有研究表明 PEG 成分与肾小管上皮细胞空心化有兲，存在潜在风险；小分子成分与肾小管上皮细胞空心化有兲，存在潜在风险；小分子 PEG 有肾脏毒有肾脏毒 性，大分子性，大分子 PEG 在体内降解机制不明。在体内降解机制不明。 图表图表5 已上市已上市的的 PEG 修饰药物汇总修饰药物汇总 商品名 公司 修饰物 2016 年销售额 USD M 适应症 上市时间 urioctocog alfa pegol Schering-Plough 生长因子 VIII 8（2015） 血友病 2016 Pegloticase Horizon Pharma plc 重组尿酸酶 痛风 2016 Naloxegol AstraZeneca 阿片受体激动 91 便秘 2015 omontys Affymax PEG-红细胞生 成刺激剂 慢性肾病引起的贫