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1、第十一章 免疫遗传 Chapter 11 Immunogenetics Overview: Immunogenetics 是免疫学与遗传学互相渗透的边缘学科， 其主要任务是研究 揭示人体免疫功能即免疫系统识别自我和非我过程中一系列免疫反应的遗传机 理。因而，免疫遗传学研究的范围包括抗原个体特异性的遗传基础, 抗体和补体 的遗传控制，免疫应答的遗传调控，遗传性免疫缺陷., 血型与输血， 器官移植 与组织相容性及多态性免疫遗传标记与疾病的相关等。 Simple Review of the immunology erythrocyte A. 轻链 V/J-重排 Antigen Antibody le
2、ucocyte A. 重链 V/D/J-重排 Complement component (serum), 溶菌酶(lysome)，干扰素(interferon) , -lysin,等 Immune response humoral immunity: complement, lysozyme, Non Specific interferon, -lysin cellular immunity:小吞噬 C.(嗜酸、嗜中)， 大吞噬 C.(巨噬 C.单核 C.)。 humoral immunity: 抗原 B. cell 浆 cell specific 各种 Ig cellular immunit
3、y: 抗原 T. cell致敏淋巴 C. (各种淋巴因子) 一、Inheritance of the erythrocyte antigen 1900,Landsteiner 发现 ABO 抗原组成的血型。After 30 years, He was awarded Nobel Prize for his discovery about ABO blood group。Up to now， 已发现遗传学上独立的血型系统二十三种（含 270 种抗原）(p.250，表 11-1) The features of the erythrocyte blood group systems 除 Xg 由
4、X 连锁基因控制外，其余各种血型均由 Autosome gene 控制。 Rh、MN、Kell、等少数几种血型受 23 个密切连锁的基因位点控制，其他 各种血型均系单基因位点。 多数血型抗原的基因呈 Codominance， 即杂合子的两个等位基因表现出各 自的抗原特性。少数血型的等位基因有显隐关系，有的基因属无效基因-无相应 的抗原表达。 如: ABO 中的 i 基因，Xg 血型中的 Xg.(Xg a为显性)。 1、ABO blood group ABO gene was located on the chr.9q34 Which contains three alleles: I A、 I
5、B、i, 约 18kb,7 exons. (Slide: T10-2 分型表；血凝反应) 各基因又有多个复等位基因，主要变异是第 6、7 外显子的个别核苷酸差异。 （表 11-2 P 252） Phenotype Genotype serum antibody A I A- anti-B B I B- anti-A AB I AIB - O ii anti-A, anti-B ABO subgroup anti-A anti-A , anti-A1 B 型与 O 型个体的血清中含有此类抗体。 这 2 种抗体把 A 型血分为二种亚型: A type: A1型，抗 A、抗 A1均能使之凝集 A2型
6、，仅抗 A 可使之凝集,抗 A1不能使其凝集。据此，AB 型也可 分为 A1B， A2B 两种亚型。由于 A2抗原性较弱，不易被检出，因此，A2可能误判为 O 型，而 A2B 可被误判为 B 型，这都会造成同型输血出现不相容。可见,同型输血 前也应配血核准。 ABO 抗原不仅存在于红细胞表面，还广泛存在于其他多种组织及细胞，如白 细胞、血小板、表皮细胞、毛细血管内皮细胞及消化道各组织，在体液(尤其是唾 液、胃液)中也有 A 抗原或/和 B 抗原。据此，又把 ABO 血型分为分泌型与非分泌 型两类。 体液中的抗原 Genotype 分泌型 Se- 显性 非分泌型 (无抗原) sese 隐性 AB
7、O 血型的遗传控制主要与三对等位基因相关即 I A IB i、Sese 和 Hh 基因。 AB 抗原的化学本质是一类糖脂(红细胞上)(体液中为糖蛋白)， 它们都是在前 体物 H 的基础上转变而来的。 (Slide: F10-1,10-2, 示分子结构) H gene I A gene H- H 物质 A 抗原 -L 岩藻糖转移酶(FUC) N-乙酰半乳糖胺转移酶 Le a ii gene 前体物 H I B gene hh Le a前体物 B 抗原 半乳糖转移酶 简化: H 物质 N-乙酰半乳糖胺(GaNAc)A 抗原 半乳糖(Gal)B 抗原 缩写:GNAc-N-乙酰葡萄糖胺 H 物质也称
8、H 抗原，一般来说，在 ABO 血型的任一血型个体中均有 H 抗原。 抗 H 抗体只在少数 A 型血个体的血清中存在，此外，PHA 也可使带 H 抗原的红细 胞凝集。所以，O 型血(无 A、B 抗原，但有 H 抗原)，可被 PHA 或部分 A 型血个体 的血清所凝集。 H 抗原的合成受 HH 和 Hh 基因型控制。当基因型为 hh 纯合隐性时，无 H 抗原 合成，因而也无法合成 A 或 B 抗原，表现为既不被抗 A，抗 B 凝集又不被 PHA(抗 H)凝集的特殊“O”型。1952 年印度医生 Bhende 在 Bombay(孟买)一家庭中发现了 这样的血型，因而 H 抗原阴性被称为“孟买型”
9、。 2 的红细胞不被抗 A、抗 B 及抗 H(PHA)凝集。 2 血清中抗 A“” ，抗 B“” ，抗 H“” 而正常 O 型个体的血清中没有抗 H 抗体。 2 的基因型应是 hh/I Bi 2、Rh blood group: 1940，Landsteiner and Wiener 用罗猴(Macaca rhesus)(恒河猴)的红细胞 免疫兔子，发现兔血清可使猴子红细胞凝集，由此发现 Rh 因子(Rh 抗原)。继而 发现约 85%白种人的红细胞也能被此血清凝集。由此发现人类红细胞的新抗原“ Rh 抗原” ，确立 Rh 血型的存在。人群可分为 Rh()和 Rh(),前为显性;后 者为隐性。Rh
10、 与 ABO 不同，人体血清中没有天然抗 Rh 抗体，抗体只能在输血或 怀孕后经 Rh 抗原免疫后才能产生。Rh 是一复杂的复合系统，含多种抗原，目前 有五种不同的抗血清可用于鉴定 Rh 血型，即抗 D、抗 C、抗 c、抗 E 和抗 e。迄今 未发现抗 d 血清， Rh 分型主要以抗 D “” 为依据， D 阳性-Rh(+),D 阴性-Rh(-)。 Rh 的遗传控制五十年来主要有两种学说 (Slide)， 即:Fisher-Race 的连锁学 说和 Wiener 的复等位基因学说。 Fisher-Race 学说认为 Rh 受控于三个紧密连锁 的基因，各座位有二个等位基因 Cc、Dd、Ee；Wi
11、ener 学说认为 Rh 系单基因的复 等位基因控制，即 Rh 座位是复等位基因位点，由 8 个复等位基因组成，而每一个 基因表现出 23 种抗原特异性。 最新的研究 （1994） 表明 Rh 血型由定位于 1p34.1p36 的二对连锁的等位基 因（RHD 和 RHCE）控制，RHD 和 RHCE 共 69kb 长，两者间隔 30 kb，各含 10 个外 显子。 D 基因控制 D 抗原合成； CE 基因通过外显子的拼接变换控制 CE 抗原的合成。 RHCE 基因的长转录产物（至少含 1、2、5 等外显子）为 E/e 抗原编码，E 和 e 的 差异仅一个氨基酸的不同：外显子 5； Pro226
12、Ala 短转录产物（缺外显子 5 或更多）为 C/c 抗原编码，C 和 c 的差异在于外显 子1和外显子2分别有1个和5个核苷酸变异, 但只有四个氨基酸置换， Cys16Tyr、 Ile60Leu、Ser68Asn、Ser103Pro；其中最主要的变异是 No.103。 染色体上这二个基因的组合称为 Rh 单倍型(haplotype)或 Rh 染色体。 一对同 源染色体的两个 haplotype 即为 Rh genotype 。 8 kinds haplotype: DCE DCe dCE dCe DcE dcE Dce dce 由此可组成 36 种 genotypes，归纳为 18 种 ph
13、enotypes。 Rh 抗原是一复合体，RHD 和 RHCE 蛋白 N端氨基酸组成相似，后部有 35 个 左右氨基酸不同，抗原性因此而不同。两者均系跨膜蛋白（P.256 图 11-4） ，无糖 基侧链。除了 RHD 和 RHCE 蛋白，Rh 复合体还有 Rh 关联糖蛋白和 Rh 辅助蛋白的 参与。Rh 关联糖蛋白由 RHAG 基因编码（32kb,10exons ,6p11-p21.1） 。 Rh(-)在白种人中约 16.8%，中国人中大多数是 Rh(+)(99.5%)， Rh(-)仅 0.5%左右，因此，Rh 不亲和引起的新生儿溶血症较欧美少得多。 3、血型的实用意义: Genetic ma
14、rk 输血配型、器官移植、新生儿溶血症 Hemolytic Disease of the Newborn(HDN) -erythroblastosis fetalis(胎儿有核细胞增多症) (Slide:F10-15) 主因:胎儿-母亲红细胞抗原不亲和(不相容)引起的。 最为常见的是 ABO 和 Rh 不相容引起的新生儿溶血症。主要发生在 O 型母亲与 A、B 或 AB 型胎儿之间。 中国人群:O 型约 30%， Rh(-)约 0.5% 白种人群:O 型约 4050% Rh(-)约 16.8% Rh 不相容主要发生在 Rh(-)母亲与 Rh(+)胎儿之间。不相容主要发生在第二 次怀孕时，即二次
15、免疫后才发生溶血症。初次致敏一般反应较温和。 ABO 不亲和 Rh 不亲和 England. C.A.Clarke O A,B or AB Rh(-)Rh(+) and his wife 首创 试用 anti-D 抗体在产 A or B Rh(+) 前产后中和母亲的 Rh-D 抗原。 ABO 不亲和虽较易发生，但一般病情较轻，因母亲血清中的天然抗体可在胎 儿红细胞抗原致敏前就将其破坏。天然抗体(抗 A 或抗 B)属 IgM 类，不能通过胎 盘屏障进入胎儿血液。但胎儿红 C、一旦因胎盘渗血或剥离或生产原因进入母体 致敏后产生的抗体属 IgG 类，这类抗体能通过胎盘进入胎儿血循环引起溶血,故 第二胎更易得病。少数在第一胎时即可发病，这可能是母亲孕前已有过同类抗 原接触史(如输血等)。 主要症状: 出生数天后出现贫血、黄疸，易误诊为生理性黄疸，但生理性黄 疸会消退。重症: 严重贫血引起胎儿水肿、死胎或早产、流产等； 也有出生时即有严重贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大导致心衰；
