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1、,第三十二章 抗菌药物概论,长治医学院药理教研室 来丽娜,化疗 对病原体所至疾病的药物治疗称为化学治疗，简称化疗。 化疗药 抗病原微生物药 抗寄生虫药 抗肿瘤药,化学治疗 (chemotherapy,化疗),病 原 体,病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等）,寄生虫,恶性肿瘤细胞,抗肿瘤药,抗寄生虫药,抗病原微生物药,革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌： 鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、
2、脑膜炎双球菌等。,G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡 萄球菌 G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌 G-杆菌：大肠杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属（绿脓杆菌）、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属 G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌， 分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌 螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 支原体 衣原体,常见病原体种属,耐药性,杀菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿
3、主、抗菌药与病原体间的相互作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,化学治疗学,理想的抗菌药的特点,对病原微生物有高度的选择性，对宿主无毒或低毒。 细菌对其不易产生耐药性。 具有优良的药动学特点（速效、强效、长效）。 性状稳定，不易被分解。 使用方便、价格低廉。,抗菌谱(antibacterial spectrum) 抗菌范围 广谱抗菌药 四环素、氯霉素 窄谱抗菌药 异烟肼 化疗指数(chemotherapeutic index,CI) 是衡量化疗药物有效性和安全性的重要参数,可用动物实验的LD50/ED50或 LD5/ED95表示,CI越高,临床应用价值越大越安全. 抗菌活性(antib
4、acterial activity) 抑制或杀灭病原微生物的强度,常用术语,最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration , MIC) * 测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。 * 指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC) * 是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。 * 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。 * 有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如-内酰胺
5、类抗生素。,抑菌药(bacteriostatic drugs) 四环素 杀菌药(bactericide drugs) 青霉素类、氨基糖苷类 抗生素 天然、人工半合成的抗生素 抗菌后效应（post-antibiotic effect，PAE） 是指抗生素与细菌短暂接触后，撤走药物,浓度逐渐降低甚至低于最低抑菌浓度(MIC)，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用.,首次接触效应（first expose effect） * 抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。 * 氨基苷类
6、抗生素有明显的首次接触效应。,1.抑制细菌细胞壁合成 2.影响胞膜的通透性 3.抑制蛋白合成 4.影响叶酸代谢及核酸合成,抗菌药的作用机制,1.抑制细菌细胞壁合成,-乙酰胞壁酸,胞浆,胞浆膜,胞浆膜外,环丝氨酸,-乙酰胞壁酸五肽,-乙酰胞壁酸五肽,-乙酰葡萄糖胺,双糖五肽,双糖十肽,双糖十肽交叉联接,+,磷霉素,杆菌肽,-内酰胺类,N,N,N,N,2.影响胞浆膜（ 细胞膜）的通透性,细菌细胞膜与一般生物膜相同，具有选择性运输和屏障作用。损伤细胞膜则影响膜的屏障功能，增加其通透性，导致细胞内重要物质外漏和细胞死亡。 多烯类: 真菌胞浆膜中的麦角固醇结合 多粘菌素: 细菌胞浆膜中的磷脂结合,氨基苷
7、类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类, 抑制细菌蛋白质合成,磺胺类,二氢叶酸合成酶,二氢 叶酸,四氢 叶酸,合成 蛋白质,二氢叶酸还原酶,甲氧苄啶,抗叶酸代谢,PABA,4.抑制细菌体内核酸的合成,抑制核酸合成 喹诺酮类 DNA回旋酶 利福平 与RNA多聚酶结合，阻碍mRNA合成,抑制细胞壁合成 （青霉素、头孢菌素）,蛋白质,影响蛋白质合成 （氨基苷类、四环素类、氯霉素、红霉素）,影响RNA合成 （利福霉素类）,影响叶酸合成 （磺胺类）,影响胞浆膜通透性 （多粘菌素、制霉菌 素、两性霉素B）,中介体,抑制DNA合成（喹诺酮类）,细菌的耐药性(bacterial r
8、esistance),1.固有耐药性(intrinsic resistance) 天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类 2.获得耐药性(acquired resistance) 多发生于细菌与抗菌药物多次反复接触后形成,多由质粒介导,易于传播。,耐药性的产生机制,产生灭活酶 水解酶（-内酰胺酶） 合成酶（氨基糖苷类钝化酶，氯霉素乙酰转移酶） 降低外膜通透性 * 很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主 要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天 然耐药。氨基苷类抗生素不易透过肠球菌细胞壁而耐药 * 细菌接触抗生素后，可
9、以通过改变通道蛋白（porin） 的性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐药。,改变靶位的结构 1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力 2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能 3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白 加强药物外排作用 四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、 -内酰胺类 改变代谢途径,多重耐药的产生与对策,多重耐药：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。 对策:严格掌握适应症,合理用药,抗菌药的应用原则,1. 尽早确定病原菌，按适应证选药 药敏试验，症状严重可在临床诊断的基础上预测最可能的致病
10、菌。抗菌药必须在感染部位达到有效抗菌浓度。此外，还应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态、药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素。,2. 药物的预防性应用 对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。 风湿热，风湿性心脏病 心脏病患者进行口腔、上呼吸道、尿道、心脏等手术前。 流脑发病季节，可用SD预防 进入疟疾区前两周 胃肠道、胸腹部手术后用药1-3天,3.抗菌药的联合应用 优点：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；延迟或减少耐药菌的出现；对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。,联合用药
11、的指征：病因未明的严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，青霉素和用磺胺嘧啶治疗流脑。,抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类为繁殖期杀菌 类为静止期杀菌 类为速效抑菌 类为慢效抑菌剂 联合用药可获得协同（+）、拮抗（+） 、相加（+）、无关或相加（+）四种效果。,4.防止药物的不合理应用 （1）病毒感染 （2）病因或发热原因不明 （3）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银 （4）剂量要适宜，疗程要足够 （5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物,5.其他因素与抗菌药的应用 （1）肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基苷类等。 （2）肝功能减退 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。 （3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； （4）儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类； （5）孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类,
