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1、第三十七章 抗菌药概述,常用术语 )抗菌谱: 抗菌范围 )抗菌活性: 药物抑制或杀灭微生物的能力。 )最低抑菌浓度; 最低杀菌浓度 ) 抑菌药 ; 杀菌药; )化疗指数:LD50和ED50之比;,机体、病原体、化疗药物三者 间相互关系,化疗药物分类,化学治疗学(chemotherapy,化疗):对病原性微生物,寄生虫,癌细胞所致疾病的药物治疗。 药物分类 抗微生物药( 抗菌,抗病毒,抗真菌) 抗寄生虫药 抗肿瘤药,抗菌药作用机制,抑制细菌细胞壁合成 胞浆内粘肽前体的形成 胞浆膜阶段粘肽合成 胞浆外交叉联接过程 影响胞浆膜通透性 抑制蛋白质合成 抑制核酸代谢(叶酸代谢 ; 核酸合成 ),药性(抗
2、药性)产生机制,耐药性:多次接触后,敏感性下降,疗效降低或无效。 耐药性产生机制: 产生灭活酶(水解酶;钝化酶) 改变胞浆膜通透性 细胞内靶位结构改变 代谢途径改变( PABA增多),抗菌药物的合理应用原则,严格根据适应证选用药物 防止抗菌药不合理使用 抗菌药物的预防性应用,须严格掌握适应证 肝肾功能障碍者抗菌药物合理应用,联合用药适应证,未明病原菌的细菌性严重感染 严重混合感染 单一药物不能控制的重症感染 需较长期用药,细菌有可能产生耐药者 使毒性较大的药物剂量得以减少 为更好控制CNS 组织感染,联合应用抗菌药物的意义:,协同作用,提高疗效 耐药性 抗菌谱 减少毒性较大药物剂量,不良反应,
3、抗菌药依作用性质分类,第I类:繁殖期杀菌剂 第II类:静止期杀菌剂 第III类:快效抑菌剂,、抗菌药联合用药的效应,协同作用:1+12 I类+II类/II类+III类/II+IV 相加作用:1+1=2 II类+III类/II+IV / III+IV 无关作用:1+1=1 I类+IV类 拮抗作用:1+11 I类+III类,常见的感染病原体:,G+球菌:金葡菌,溶血性链球菌(草绿色链球菌);溶血性链球菌(A、B组);肺炎双球菌;表皮葡萄 G+(芽胞)杆菌:破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌 棒状杆菌科:白喉杆菌、,G-杆菌(兼性厌O2):大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属(伤寒、副伤寒、肠
4、炎杆菌)、志贺菌属(痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌)、克雷伯属(肺炎杆菌)、耶尔森菌属(鼠疫杆菌、结肠炎杆菌)、弧菌属(霍乱杆菌);流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属(绿脓杆菌)、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属、类产碱杆菌。,G-球菌:脑膜炎双球菌,淋球菌, 分枝杆菌属:结核杆菌、麻风杆菌。 螺旋体:梅毒、回归热、钩端螺旋体。 立克次氏体:斑疹伤寒、恙虫病。 支原体 衣原体,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素分类 青霉素类; 天然青霉素(PG) 半合成青霉素 头孢菌素类(分为三代);,-内酰胺类抗生素抗菌机制,抑制胞壁粘肽合成酶,阻碍粘肽合成 -内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽(D-丙-D-丙)立体构
5、型似,可选择性与转肽酶(肽合成酶,PBPs)结合阻碍粘肽的交叉联结。 触发细菌自溶酶活性,影响-内酰胺类抗菌作用因素,药物透过G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的难易。 药物对-内酰胺酶的稳定性 药物对靶位PBPs的亲和性,抗菌作用类型,I类:易透过G+菌粘肽层 II类:易透过G-菌脂蛋白外膜 III类:易被-内酰胺酶破坏 IV类:对青霉素酶稳定。 V类:少量-内酰胺酶稳定 VI类:对-内酰胺酶极稳定,细菌耐药机制,细菌产生-内酰胺酶 耐酶的药物与酶结合不能进入菌体 PBPs的改变 胞壁或外膜通透性改变,影响药物进入 细菌缺少自溶酶,Penicillin G,青霉素G,体内过程 :口服吸收差,原形肾
6、排. 抗菌作用: G+球菌、G+杆菌、G-球 菌、螺旋体、放线菌有效。 临床应用:敏感菌引起感染常作首选药。 不良反应:一般不良反应, 过敏反应,半合成青霉素分类,耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗绿脓杆菌广谱青霉素类: 主要作用于G-菌的青霉素类:,耐酸青霉素类,药物:青霉素V(苯氧甲青霉素),非奈西林(苯氧乙青霉素)。 特点:耐酸,不耐酶,抗菌谱PG,较PG弱。,耐酶青霉素类,药物:异噁唑青霉素(苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林)。 特点:耐酸、耐酶、抗菌谱PG。,广谱青霉素类,药物:氨苄西林(ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林 特点:耐酸,不耐酶,
7、抗菌谱广(G+菌,G-菌)有效,G+菌作用小于PG。但对绿脓杆菌无效。,抗绿脓杆菌广谱青霉素类,药物:羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。 特点:不耐酸,不耐酶,抗菌谱广,对绿脓杆菌有效,G-菌作用强。 阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好,但对耐药的绿脓杆菌(耐羧苄、庆大)等也有效好作用,主要作用于G-菌的青霉素类,药物:美西林、匹美西林、 替莫西林。 特点:主要作用于G-菌,尤对肠杆菌科细菌较强活性氨苄等; 对-内酰胺酶稳定;对G+菌作用差,绿脓杆菌,不动杆菌属不敏感。,第一代头孢特点:,药物:头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯。 抗菌谱:对G+菌有效,包括产青霉素金葡菌,作用小于
8、PG;部分G-菌有效。 对-内酰胺酶稳定性较差,小于第2、3代头孢。 对肾脏有一定毒性,第二代头孢特点:,头孢孟多,头孢呋新,头孢克咯(口服) 抗菌谱:对G+菌作用第1代头孢。 肾毒性第1代头孢。,第三代头孢特点:,药物:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 1、抗菌谱:G+菌作用第1代头孢。 3、对肾基本无毒性。,头孢菌素类应用:,第1代:耐药金葡菌感染,口服用于轻中度呼吸道,尿路感染。 第2代:G-杆菌感染,败血症等 第3代:新生儿脑膜炎,肠杆菌所致脑膜炎,G+/ G-菌所致败血症,脑膜炎,骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。,头霉素类(头孢西丁),特点:1、抗菌谱,抗菌活性与第二 代头孢
9、菌类似,G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌(包括脆弱,拟杆菌)有效,绿脓杆菌无效。 2、-内酰胺酶稳定性高。 应用:盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染。,硫霉素类:亚胺培南,抗菌谱:G+菌(包括MRSA),G-菌(包括绿脓,军团菌等),厌O2菌均极有效 对-内酰胺酶稳定性极高 体内易受肾去氢肽酶(DHP-I)水解灭活,合用其抑制剂西汀他丁,延长其体内作用时间,抵消其肾毒性。 不耐酸,仅少量进入脑脊液(感染无增多),拉氧头孢(羟羧氧酰胺菌素),抗菌作用,活性与第3代头孢似。厌不 O2菌有效。 对-内酰胺酶稳定, T1/2长 不良反应:过敏反应,凝血障碍等, 转氨酶。,单环-内酰胺类抗生素,
10、氨曲南(噻肟单酰胺菌素) 1、窄谱,对G-菌作用强,对绿脓杆菌有效,但军团菌,厌O2菌耐药。 2、耐酶,耐药菌发展慢。 3、应用:G-杆菌所致严重感染,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸(棒酸),.舒巴坦(青霉烷砜),三唑巴坦 1、抗菌谱广,但抗菌活性低。 2、抑酶作用,与青霉素类,头孢菌素类合用有协同作用,使不耐酶抗生素的抗菌谱增广,抗菌作用显著加强。,大环内酯类药物,共同结构:具12-16碳内酯环共同结构。 药物:红霉素(erythromycin),麦迪霉素,乙酰螺旋霉素,交沙霉素,吉他霉素(白霉素),阿齐霉素,罗红霉素,克拉霉素。,沿用大环内酯类 1、G+菌,G-球菌, 厌O2球菌 ,支原 体、
11、衣原体、军 团菌等有效。 2、胃酸不稳定,口 服吸收差 、胃肠反应多,新大环内酯类 、抗菌作用 2、胃酸稳定,生物 利用度,组织 内药物 浓度, T1/2 、胃肠反应少,红霉素(erythromycin),体内过程:不耐酸,分布广、不易透过血脑屏障;碱性环境中抗菌活性强、主要经胆汁排泄.血药浓度低,组织浓度较高(痰,皮下,胆汁中血液) 抗菌机制:作用于50S亚基,可能与P位结合,抑制转肽作用及mRNA移位。 不良反应:胃肠反应,静注易引起血栓性静脉炎。,红霉素抗菌谱与临床应用,抗菌谱:G+菌,G-球菌作用与PG似(较弱)G-杆菌:百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体,肺炎支
12、原体,沙眼衣原体,立克次氏等有效 临床应用:1、白喉带菌;支原体肺炎;沙眼衣原体致婴儿肺炎,结肠炎;弯曲杆菌致败血症,肠炎及军团病的首选药。2、耐PG的金葡及PG过敏者作为PG替代药,林可霉素类(克林霉素、林可霉素),体内过程:骨组织及其它组织、体液中药物浓度高, 不易透过血脑屏障 抗菌机制:与红霉素似,作用于核蛋白体50S亚基,抑制肽酰基转移酶,与红霉素竞争结合部位。,林可霉素类的作用,抗菌谱:对G+菌(包括耐青霉素金 葡菌),多数厌氧菌、肺炎支原体,衣原体有效。 临床应用:一般不首选。用于敏感菌引起的骨髓炎,关节感染。混合感染 不良反应 : 胃肠反应,假膜性肠炎,万古霉素,抗菌机制:(一)
13、胞壁粘肽合成,对胞浆中RNA合成也具抑制作用。 体内过程:口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性 抗菌谱与临床应用: G+菌作用强,用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎。 不良反应 : 毒性反应大(耳、肾),替考拉宁(壁霉素),分子结构,抗菌谱,抗菌活性,作用机制与万古霉素似。 不良反应率明显低于万古霉素。,多抗菌素B和粘菌素,属窄谱抗菌素,对G-杆菌敏感,尤其对绿脓杆菌有强大抗菌作用。不易产生耐药性 机制:作用于细胞膜,使其通透性增加。 毒性大,肾毒性最突出(22.2%),神经毒性,变态反应,肝毒性。,杆菌肽,抗菌谱 :与PG似,G+菌(产酶的金葡菌有效),G-球菌,螺旋体,放线菌有
14、效,G-杆菌耐药。 机制:抑制胞壁合成(抑制 脱磷酸化过程),同时也损伤细胞膜。 全身用药肾毒性严重,仅限于局部应用。,氨基甙类药物的共性,体内过程:口服不吸收,主要分布于细胞外液,不易透过血脑屏障,大多原形经肾排泄。碱性环境中抗菌作用 抗菌机制:影响蛋白质合成的起始,延伸,终止阶段;造成细菌胞膜缺损。为杀菌药。 耐药性:产生钝化酶;细胞壁通透性改变;作用靶位的改变。,氨基苷类抗生素共性,抗菌作用:需O2 G-杆菌强杀菌,G+菌(金葡菌),结核杆菌。 不良反应: 过敏反应: 耳毒性(前庭, 耳蜗功能损害) 肾毒性: 神经肌肉接头的阻滞,链霉素(streptomycin)应用,鼠疫、兔热病首选药
15、; 第一线抗结核药,与其它抗结核药合用; 布氏杆菌病 ,与四环素合用; 感染性心内膜炎(与PG合用为首选药); 与PG或氨苄西林合用,预防细菌性心内膜炎及术后感染;,氨基苷类抗生素的药理特点,兼性/需O2 G-杆菌:强大杀菌:链霉素耐药性多,阿米卡星对钝化酶稳定性高。 绿脓杆菌:链霉素,卡那霉素,新霉素无效。其余有效,妥布霉素活性较强。,氨基苷类抗生素的药理特点,G-球菌:作用较差。大观霉素对淋球菌高度有效。 G+葡球菌:有效,包括耐青霉素金葡菌有效,常与-内酰胺类药合用,奈替米星活性较强。 G+肠球菌、链球菌:作用微弱。 厌O2菌:无效。,链霉素(streptomycin)应用,鼠疫,兔热病
16、首选。 与PG合用于草绿色链球菌,肠球菌引起感染性心内膜炎。 结核治疗。 布氏杆菌病,与四环素合用。,庆大霉素(gentamicin)应用,严重G-杆菌感染首选药; 病因未明G-杆菌混合感染,与广谱半合成青霉素合用; 绿脓杆菌感染(羧苄青霉素合用) 口服用于肠道感染,肠道术前准备;,其它氨基甙类抗生素应用,妥布霉素:绿脓杆菌,G-杆菌所致感染。 阿米卡星:用于对其它氨基甙类耐药者。 新霉素/卡那霉素 :局部外用 西索米星,小诺米星 :与庆大似 奈替米星:严重G-杆菌感染。 大观霉素:无并发症淋病,,四环素类分类,天然: 四环素(tetracycline) 土霉素(terramycin) 半合成: 多西环素(doxycycline,强力霉素) 米诺环素(二甲胺四环素)(minocycline),四环素类特点,体内过程特点; 机制:与30S亚基在A位结合,阻止始动复合物的形成,抑制aa-tRNA在该位联结。 酸性环境,吸收好 ,抗菌作用增强,四环素类抗菌谱,广谱,抑菌