《重型病毒性肝炎临床治疗新进展汇编》由会员分享，可在线阅读，更多相关《重型病毒性肝炎临床治疗新进展汇编（14页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、重型肝炎的治疗进展Advance in treatment of severe hepatitis wangkeqing 目的与要求l 了解重型肝炎的发病机理l 熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期l 掌握重型肝炎的治疗进展病因l 五种肝炎病毒：占95% HAV：2.7% HBV：81.4% HCV：14.88% HDV:发生暴发型肝炎占30%-38%，我国不多见 HEV：多见妊娠妇女，占66.1%，病死率达20% 混合感染：为重要因素，占重肝53.2%l 非嗜肝病毒 CMV EBV 副流感病毒发病机理之一l Dudley假说 HBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死 H
2、BV和外壳转移出肝细胞时，HBV特异抗原被整合入受感染肝细胞膜，另致敏T淋巴细胞 致敏T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBV特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果HBV被清除和受感染肝细胞遭破坏 暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和HBV的剂量发病机理之二l Almeida-Woolf假说 患者血清中大量HBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生型变态反应-Arthus反应。结果导致已受HBV感染和末受HBV感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。 HBsAg HBsAb+ 免疫复合物+ 暴发性乙肝 清除快 41% 100% 急性乙肝 清除慢 - 5%发病
3、机理之三-T细胞免疫反应l 迟发型超敏反应l CD4+辅助性T细胞（Th1） 迟发型超敏反应性T细胞（TDTH ） 类MHC （ 类主要组织相容性复合物） 释放多种淋巴因子而损伤靶细胞l T细胞毒反应l CD8+阳性细胞毒性T细胞（CTL） 类MHC 释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞发病机理l 类MHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLA）：HLA-A、HLA-B、HLA-Cl 类MHC：HLA-DR、HLA-DC、HLA-SBl 诱导靶细胞破坏的决定因素 免疫效应细胞功能健全（CD8阳性CTL） 靶抗原在靶细胞上表达（HBcAg、HBeAg、PreS1、PreS2） 类MHC分子在靶细胞上表达
4、发病机理-T细胞免疫反应l ICAM-1（细胞间粘附分子-1）是肝细胞（多种细胞）膜上的特殊免疫球蛋白l LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原1）是淋巴细胞的表面抗原之一 CTL对靶C双识别图 CTL粘附、攻击靶C模式图 CTL HBV感染的肝细胞 MHC-1 HBcAg LFA-1 TCR 肝细胞发病机理之四-细胞因子的作用 TNF-：由活化单核-吞噬细胞产生l TNF TNF-：由活化T细胞产生 TNF-：由活化NK细胞产生l 肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核-吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。l 肝
5、损害机理：内毒素血症 单核-巨噬细胞被激活 TNF- 与肝细胞膜mTNFR结合 肝细胞损伤发病机理-细胞因子l HBV感染、mTNFR表达增多和sTNFR相对不足，使TNF毒性强化 l 在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中TNF发挥着关键核心作用l 被干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应l TGF1是最强的肝细胞增值抑制因子CTL介导肝细胞凋亡途径之一 CTL 细胞外泌 DNA断裂因子激活 颗粒酶B 颗粒酶A 核酸内切酶激活 穿孔素 穿孔素 Ca2+ Ca2
6、+ 膜孔 DNA断裂 颗粒酶B 颗粒酶A 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图：穿孔素颗粒酶系统 Caspase 级 联 反 应 注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶CTL介导肝C凋亡途径之二 CTL FasL+Fas DNA断裂因子激活 Caspase8激活 核酸内切酶激活 细胞色素C与Apaf-2结合 DNA断裂 Caspase-3激活 肝细胞凋亡 Caspase级联反应 图：Fas/Fas配体系统CTL介导肝细胞凋亡途径之三 CTL（及单核巨噬细胞） Caspase级联反应 TNF+TNFR1 DNA断裂因子激活 Caspase-8激活 核酸内切酶激活 线粒体功能障碍 DNA断裂 细胞色素C与
7、Apaf-2结合 肝细胞凋亡 Caspase-3激活 图：TNFR/TNF系统肝细胞凋亡致肝组织病理损伤的过程l MHC-1限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程 第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异CTL与HBsAg阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡 第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成 第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。临床表现-急性重型肝炎l 急性黄疸型肝炎起病后10天内出现下列表现 肝昏迷是诊断的必备条件，分四级 严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、
8、腹胀、频繁恶心 黄疸迅速加深 每天TBIL17.1微摩/升 出血倾向 肝绝对烛音界缩小 凝血酶原活动度40%肝昏迷的分级l 肝昏迷分四级 级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等 级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡 级：昏睡状态，对刺激尚有反应 级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失l 亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时间延长，操作能力减退而末达到级者临床表现-亚急性重型肝炎l 病情在10d以上、8周以内发生下列情况 高度乏力，有严重消化道症状及腹水 明显的出血倾向 度以上肝昏迷症状 黄疸短期内迅速上升，每天TBIL17.1微摩/升 肝功能损害严重，P
9、TA40%临床表现-慢性重型肝炎l 患者既往有慢性活动性肝炎病史l 高度乏力及严重消化道症状l TBIL迅速上升，171微摩/100毫升l 有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大l 腹水出现早，量较多l 白蛋白/球蛋白倒置或-球蛋白升高l 胆酶分离现象明显l 发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭l 病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降诊断l 临床表现l 实验室检测 胆酶分离：其中90.2%的死亡率 高胆红素血症：680mol/L的死亡率为75% 凝血酶原活动度下降：10%的生存率7.69% 胆固醇下降：1.82mmol/L死亡率91.9%重型肝炎的分期l 早期：肝性脑病级，PTA 40%l
10、中期：肝性脑病级，PTA 30%l 晚期：肝性脑病级，PTA 20%，并出现致死性并发症并发症l 中枢神经系统 脑水肿和脑疝：级或级肝性脑病者80%以上有脑水肿，为最常见的致死原因 颅内大出血l 心脏和血管系统 心脏本身损害 高动力循环l 呼吸系统 肺部感染、出血、急性心源性肺水肿 肝-肺综合症 肝性胸水心脏本身损害l 一、发生机制l 1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现HBVDNAl 2、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血l 3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓l 4、其他：脑水肿、酸碱失衡l 二、临床表现l 1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷l 2、心电图异常：P波、T波、ST段、QRS波群改变、 l 心动过速、心率失常l 3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、l 室间隔出血l 4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润高动力循环l 一、发生机制l 1、肝内血流短路l 2、肺内动静脉瘘l 3、门-腔静脉短路l 4、门-肺血液短路l 5、循环扩血管物质含量增加：l 血管活性肽、l 前列环素、l 肝血管抑制因子、 l 内毒素高动力循环l 二、动力学特点l 全身血管扩张l 末梢血管阻力增加l
