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1、华中科技大学 硕士学位论文 聚富马酸酯的合成与改性及其药物缓释性能研究 姓名：张范 申请学位级别：硕士 专业：无机化学 指导教师：杨祥良;刘承美 20070528 I 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 摘摘 要要 聚磷酸酯是近些年来研究较为活跃的生物可降解材料。因其在分子结构上与生 物高分子核酸等具有相似性，在生理条件下可水解或酶促分解，因而这类聚合物具 有良好的生物相容性和可降解性能，是较为理想的医用高分子材料。本文拟在目前 研究较多的聚富马酸酯（PPF）的结构基础上，引入磷酸基团，制备了一种交联结构 中含氨基磷酸酯的新型聚磷酸酯，使其既具有 PPF 的
2、可交联以及可降解性能，同时 又能够充分发挥聚磷酸酯优越的生物学性能。初步研究了该聚合物的体外释药性能。 本文首先通过富马酸-1， 2-丙二醇(BPGF)的缩合聚合反应合成了聚富马酸丙二醇 酯。利用红外和核磁对聚合物结构进行了表征，凝胶渗透色谱确定了其相对分子质 量，研究了反应温度，时间等反应条件对聚合物合成的影响规律，筛选出了最佳的 合成工艺，研究表明在 180聚合 10h 聚富马酸酯的重均分子量达 23813.0。 利用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂对聚富马酸丙二醇酯分子链中的部分双键进行 了环氧化，并对环氧产物进行了结构表征；合成了能够与环氧基团发生开环反应的 氨基亚磷酸二乙酯，与环氧化的聚富马
3、酸酯进行交联反应，从而得到聚富马酸氨基 磷酸酯交联共聚物。 研究了负载 5FU 的聚富马酸氨基磷酸酯交联共聚物药物释放体系在体外的药 物缓释行为，体外释放 50h,累积药物释放量达到 35%，说明聚富马酸氨基磷酸酯交 联共聚物具有一定的药物缓释性能。 关键词：关键词：聚富马酸丙二醇酯 生物降解 环氧化 药物载体 氨基亚磷酸酯 II 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 Abstract Polyphosphatester is a biodegradable material which has been aroused great interests in
4、recent years. Because of the similarity to biomacromolecules like nucleic acids, polyphosphatester could be hydrolyzed or enzymically decomposed in physiological conditions, and thus has good biocompatibility and biodegradable capacity and can be used as medical polymer materials. In this paper, we
5、prepared a novel cross-linked structure contained amino phosphoric esters based on poly(propylene fumarate) (PPF), which has been extensively explored at present. Its drug release behavior in vitro was also investigated. Firstly, PPF was synthesized using condensation polymerization reaction of bis
6、(1, 2-propyleneglycol) fumarate (BPGF) and characterized by FTIR, HNMR and GPC. The effects of reaction temperature, reaction time and other conditions on polymer synthesis were studied. The results showed that at 180 for 10 hours, PPF can get the molecular weight up to 23813. MCPBA was used as an o
7、xidant to epoxide some double bond in the main chain of PPF and the final epoxy product was characterized. Poly-phosphate fumarate cross-linked copolymer was synthesized through cross-linking reaction with diethyl aminomethylphosphonate. The release profile in vitro of 5-FU charged in poly-phosphate
8、 fumarate cross linked copolymer was studied. The cumulative drug release was 35% in vitro in 50h, which indicates a sustained release behavior of poly-phosphate fumarate cross-linked copolymer. Key words: Poly(propylene fumarate) Biodegradable Epoxidation Drug carrier aminomethylphosphonate 独独 创创 性
9、性 声声 明明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究 工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。 对 本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 人完全意识到，本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 即： 学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论 文的全部或部分内容编入有关
10、数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保 密，在_年解密后适用本授权书。 不保密。 （请在以上方框内打“” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 本论文属 于 1 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 1 绪论绪论 1.1 生物医用高分子载体研究进展生物医用高分子载体研究进展 医用高分子材料学，是介于现代医学和高分子科学之间，并且涉及到物理、化 学、生物学、医学等的一门交叉学科。目前，医用高分子材料的发展可谓异军突起， 医用高分子材料的应用如雨后春笋遍及整个医学领域，其量也在持续稳
11、定地增长。 现代医学的进步并不单纯是医疗手段革新的结果，它已经越来越依赖于医用材料、 医疗器械以及新药制剂的发展。广义地说，生物医用材料泛指医学中使用到的各类 材料，其中，光是治疗器官的衰竭和组织的缺损所涉及的医用材料就十分惊人。以 美国为例，每年有数以百万计的人患有各种组织、器官的丧失或功能障碍方面的疾 病，需进行 800 万次手术进行修复，年耗资超过 400 亿美元，器官衰竭和组织缺损 所需治疗费占整个医疗费用的一半，而其中生物材料的费用几乎占“半壁江山”。中 国是一个人口大国，患者的数量十分庞大。随着人民生活水平的提高和对于生命质 量的追求，我国在此方面的医疗费用也在不断增加。可见，生物
12、材料是一个巨大的 产业。生物材料的不可缺少性、尤其是进口材料动辄上万元的价格决定了我国必须 加强具有自主知识产权的生物材料的研究开发。此外，伴随我国医疗制度的改革， 必须自费的医疗费用中的一大块是生物材料，尤其是进口材料，这给工薪阶层带来 了沉重负担。因此，加强材料的研发不仅是一个科学技术问题，还是一个重要的经 济和政治问题。按照材料的组成和性质，生物医用材料可分为医用金属材料、医用 陶瓷材料和医用高分子材料 3 大类（以及 3 者组合而成的复合材料）。3 类材料均有 广阔市场，其中，高分子材料的物理化学性能与金属、陶瓷等材料相比，与人体组 织更加匹配（骨密质等除外），并且改性和成型加工也相对
13、较容易，因此其适用面 最广，在未来医学的高、精、尖领域会有极大潜力。 1.1.1 生物医用高分子材料来源生物医用高分子材料来源 医用高分子材料的来源广泛，大致可以分为天然高分子材料、合成高分子材料 两类。目前已开发并投入使用的医用高分子材料的原材料分类列于下表1.1。 2 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 Table 1.1 Medical Polymers classification of raw materials 原料 举例 多糖类 纤维素、淀粉、克聚糖等 蛋白质 胶原、明胶、白蛋白等 天 然 高 分子 特殊组织 羊膜、肠线、猪皮等 非吸收性 硅橡
14、胶、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、 聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯醇、聚乙二醇等 合成 高分 子 吸收性 聚乙醇酸、聚乳酸、聚(己内酯、聚(羟基丁酸、聚碳酸酯、聚酸酐、聚氨 基酸等 1.1.2 医用高分子及发展状况医用高分子及发展状况 天然高分子 天然高分子因其生物学特性和成膜性(或成球性)较好,从而倍受研究人员关注。 如聚天然氨基酸类的白蛋白、明胶、丝素蛋白等；聚多糖类的淀粉、壳聚糖等。 其中壳聚糖在酸性条件下,为一种线性高分子电解质,溶液具有一定的粘度,因含 有游离氨基,从而成为带正电荷的聚离子。壳聚糖的氨基属于一级氨基,氨基上的氢较 活泼,在中性介质中能与醛或酸酐等形成
15、西佛氏碱,其交联产物不易溶解,性质很稳定。 由于它有良好的成球性、生物相容性,在体内可被溶菌酶等酶解成低聚糖的特性,近几 年在药物缓释载体材料的研究应用中日益广泛。 而丝素蛋白来源于蚕丝,由 18 种氨基 酸组成。作为新型药物敷料的研究,近几年的文献报道越来越多。其特殊的氨基酸组 成和二级结构使从无规卷曲结构到结晶态可以通过简单的物理或化学处理,从而保障 了药物负载后的药效。它没有免疫反应,具有良好的血液、组织相容性和抗凝血性。 在负载与释放药物时,具有一定程度的 pH 值响应性和酶分解性。丝素表面存在着大 量的活性基团如羟基、羧基和氨基,易与其它高分子材料交联成半互穿聚合物网络结 构,具有智
16、能水凝胶的性能。还可进行多种化学改性以适应对不同药物的控缓释性。 以上这些特点为其作为可控(或缓释)骨架材料提供了条件。 合成高分子 （1）聚酯类尤其是聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)及它 们的共聚物。由于 PGA 亲水性机械强度在体内耗损较快，一般只适用于 24 个星期 3 华华 中中 科科 技技 大大 学学 硕硕 士士 学学 位位 论论 文文 伤口就能愈合的外科手术。PLA 亲水性结晶度角地降解速度要大一些。PLLA 和 PDLA 是半晶状高分子，机械强度较好，常用作医用缝线和外科矫正材料；PCL 因 结晶性太强， 其降解速率要慢得多， 因此 PCL 最适合作为长效植入药物的控释载体， 为拓宽脂属聚酯类聚酯在医学领域的应用范围，最近人们更重视的是对其共聚物的 研究。Vion1等、Fukuzkai2等、宋存先等分别对 -己内酯和丙交酯的嵌段共聚物的 合成和性质作了研究，使其具有了可控的更合适的降解速率。 （2）聚原酸酯类、聚碳酸酯类、聚酸酐类，因它们
