第五节镇痛药

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1、1,二,四,抗精神失常药,镇痛药,第二章中枢神经系统药物 (central nervous system drugs),镇静催眠药,抗癫痫药,抗抑郁药,2,根据他的来源不同分三类： 一类是吗啡及其衍生物；一类是合成的镇痛药； 一类是内源性的镇痛物质。,五、镇痛药（Analgesics）,疼痛：疼痛是一种不愉快的直觉和情绪，是许多疾病的症状，兼有心理和生理因素。,解热镇痛药：抑制中枢或外周的前列腺素生物合成，主要用于外周性的钝痛，如肌肉痛、关节痛、牙痛等的止痛，不产生耐受性及成瘾性。,镇痛药：作用于阿片受体，抑制痛觉中枢，有麻醉和呼吸抑制等副作用称为麻醉性镇痛药，具有成瘾性和耐受性。使用中需遵守

2、麻醉药物管理条例规不定期。,3,吗啡,盐酸吗啡(Morphine Hydrochloride),从罂粟浆果中提取,4,结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼 合;B环就是夹在A环和C环之间. 3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R 构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋体. 理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.,5,N-氧化吗啡,双吗啡,2. 还原性:在光照下易被氧化，应避光，密闭保存,毒性大，又称为伪吗啡,N原子上氧化，所以碱性消失，毒性增加。,6,红色,3. 脱水重排:在酸性溶

3、液中加热时 ，会脱水重排后生成阿扑吗啡 ，他对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上阿扑吗啡用作催吐剂。,7,(1) 用氧化剂铁氰化钾氧化吗啡，使它生成双吗啡，而铁氰化钾自己被还原成亚铁氰化钾，再与溶液中间的三氯化铁作用生成普鲁士蓝（显蓝色），这是一个特定的氧化反应。,4. 颜色反应,8,(2)盐酸吗啡水溶液遇中性三氯化铁试液呈蓝色; (3)遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色（Marquis反应）； (4)遇钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）。 Marquis反应和Frohde反应，是吗啡结构特有的反应。 临床应用: 镇痛、镇咳、镇静，具有成瘾性和呼吸抑制、便秘副作用，首过效应明显。

4、,9,（1）吗啡的3位酚羟基被酰化或烷基化后，其镇痛活性显著地降低，同时成瘾性也降低，如可待因，他是在3位的酚羟基上得一个甲氧基化。,吗啡衍生物,（2）吗啡的6位醇羟基被酰化或烷基化后，其镇痛活性显著地增加，同时成瘾性均增加，如海洛因（Heroin） 。,10,可待因,海洛因,中度镇痛，中枢性镇咳药，轻度成瘾性,强效镇痛药，成瘾性更强，为禁止的毒品,11,（3）把7位和8位的双键氢化，同时把6位的羟基氧化成酮，这时得到的是双氢吗啡酮，在双氢吗啡酮的14位引入一个羟基，得羟吗啡酮，在双氢吗啡酮5位引入了一个甲基，可得美托酮，其镇痛作用与成瘾性分化显著，镇痛作用大约是咖啡的3倍，但成瘾小。,12,

5、双氢吗啡酮,羟吗啡酮,美托酮,7位和8位的双键氢化，6位的羟基氧化成酮,双氢吗啡酮的14位引入羟基,双氢吗啡5位引入甲基基,镇痛作用与成瘾性分化显著,13,（4）吗啡17位氮原子上是个甲基，对他进行修饰，如果把甲基换成其他基团，他的镇痛作用会消失。如果把17位氮原子上的甲基用一些不饱和基团，如烯丙基、或一小基团如环丙烷甲基或环丁烷甲基等3-5个碳的取代基取代后，则镇痛作用减弱，有较强的拮抗吗啡作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮。,14,纳洛酮,纳曲酮,吗啡受体拮抗剂，吗啡中毒解毒剂,15,吗啡及其衍生物构效关系,(1)苯环和哌啶环是基本结构。 (2)酚羟基被醚化或酰化，活性 ，成瘾性，酚羟基为必

6、需基 团。 (3)6位醇羟基被烃基化、酯化、氧 化成酮或去除，活性，成瘾性 。 (4)7，8位双键可被还原，活性 ，成瘾性 。 (5)17位N原子为活性必需，当R为 大基团时，可从激动剂转为拮抗 剂。,16,吗啡是一个从天然物中得到的生物碱，有一酚羟基，有一个烯醇羟基，有一个双键，还有一个碱性的N原子，以及在E环是一个氧桥，主要抓住这几个结构特点进行学习。,17,合成镇痛药 由于吗啡的结构比较复杂，所以在合成镇痛药的研究过程中，是围绕着吗啡的结构进行简化，什么样的官能团保留下来，是它的必须基团，在这一过程中，对吗啡结构的简化就构成了新的部分，叫合成镇痛药。 主要有吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，氨

7、基酮类等。,18,吗啡喃类 吗啡喃实际上是把吗啡结构中，4，5位氧桥除去，也就是它的E环除去，这样即得到吗啡喃类合成镇痛药，如左啡诺和布托啡诺。,19,左啡诺,布托啡诺,吗啡除去E环,吗啡喃类,20,苯吗喃类 吗啡喃是去除了吗啡的E环，苯吗喃是在吗啡喃的基础上，去除了C环，仅保留了ABD环，得到了一类化学结构，如喷他佐辛（镇痛新）和赛克洛斯（氟镇痛新）等。,21,喷他佐辛,赛克洛斯,吗啡除去E环、C环,苯吗喃类,22,哌啶类 吗啡喃是吗啡去除了E环； 苯吗喃是去除了吗啡的E环和C环； 哌啶类是只保留了A环和D环，也就是说去除了吗啡的B环，C环和E环。,23,哌替啶,只保留了吗啡A环和D环,24

8、,哌替啶结构中的4位是一个羧酸酯“-COO-”，如果把哌啶这块变成哌啶醇“-OCO-”，和另外一个羧酸形成酯，在这个哌啶中间是羧酸，和乙醇形成的乙酯，如用一个丙酸和哌啶醇形成酯，就得到了一些象阿法罗定和倍他罗定，阿法罗定的作用2倍于吗啡，倍他罗定的作用12倍于吗啡。,25,阿法罗定,倍他罗定,“COO-”变成哌啶醇“-OCO-“”。 阿法罗定的作用2倍于吗啡，倍他罗定的作用12倍于吗啡,26,将哌替啶结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代，镇痛作用增强，如匹米诺定（去痛定）和阿尼利定。,匹米诺定,阿尼利定,27,如把哌啶环和苯环之间插入一个N原子，得到4苯胺基哌啶，这是一类强效镇痛药，如芬太尼

9、，舒芬太尼和阿芬太尼等。,芬太尼,舒芬太尼,28,阿芬太尼,29,氨基酮类 哌替啶，实际上是一个苯环和哌啶环，如果我们把哌啶环再进行打开，就得到一个开链状的镇痛药，美沙酮和右丙氧芬（又称达尔芬），,30,美沙酮,右丙氧芬,镇痛作用弱，无镇咳作用，成瘾性小，用于轻中度疼痛。,31,其他类的镇痛药 是一些合成类小分子化合物，但它不具备吗啡的结构特征，如曲马多，萘福泮（平痛新）和布桂嗪（强痛定）。,32,曲马朵,萘福泮,33,布桂嗪,34,盐酸哌替啶,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，叫度冷丁（Dolantin）,1. 结构特点：有苯环、哌啶环，侧链4位是羧酸酯。 2. 理化性质：（1）易

10、水解，由于苯基的空间会阻效应，水溶液短时间煮沸不易被分解，但在酸催化下易水解。 （2） 哌啶环上有一个N原子，呈碱性，可以和苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐（鉴别反应）。,35,(3) 可以与硫酸甲醛试液反应，呈橙红色（与吗啡不同）,吗啡与硫酸甲醛溶液反应呈紫红色。 (4) 游离碱具有挥发性，可用水蒸汽蒸馏法将其与水解产物或其它杂质分离，再用非水滴定法（非水溶剂）测定含量。 4. 代谢：有首过效应，通过注射给药，它在肝代谢，主要是酯基上的水解及N-脱甲基，生成哌啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄。 5. 用途：起效快，作用时间短，为受体激动剂，镇痛活性为吗啡的l/

11、10，成瘾性也低。用于分娩镇痛，对新生儿呼吸抑制作用小。,盐酸哌替啶,36,枸橼酸芬太尼,N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌啶基丙酰胺枸椽酸盐。,37,美沙酮,6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐，又名盐酸美沙酮.,结构特点：(1)具有一个手性碳原子，左旋体活性大于右旋体，药用外消旋体；(2)开链镇痛药，羰基氧与氮原子通过亲核作用，使侧链具有类似哌啶环的空间构象。,38,3理化性质 (1)羰基：周围的空间位阻大，不显示一般的羰基反应，不生成缩胺脲和腙，也不被钠汞齐和异丙醇铝还原。 (2)生物碱反应：与苦味酸和甲基橙试液生成有色沉淀（碱性）。 (3)水溶液光照分解，变成棕色，pH改

12、变，旋光度降低。 4代谢途径主要有N-氧化、N去甲基化、苯环羟化及 羰基氧化还原等。 5用途： (1)为受体激动剂，镇痛效果强过吗啡和哌替啶，有显著镇咳作用。 (2)它的有效剂量与中毒剂量比较接近，安全指数小。成瘾性较小，用于戒除吗啡类药物成瘾性的替代疗法。,39,喷他佐辛,（）1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-（3-甲基-2-丁烯基）-2，6-甲撑-3-苯并吖因-8-醇，又名镇痛新，,40,1. 结构特点：有酚羟基。 2. 理化性质：（1）稀硫酸溶液遇FeCl3试 液呈黄色，其盐酸溶液可使KMnO4溶 液褪色。 3. 作用位点：作用于k型阿片受体， 4. 用途：有拮抗性的镇

13、痛药（强度为吗啡 的1/3 ），副作用比较小，成瘾性比较 小，是第一个上市的非麻醉性镇痛药。,41,内源性镇痛物质,在人体里有和吗啡相配合的受体，我们称为阿片受体。大脑的中枢有阿片受体，大脑中有吗啡样的活性物质，称为脑啡吠，1个称为亮氨基酸脑啡肽和1个称为甲硫氨酸脑啡肽。,42,甲硫酸脑啡呔与亮氨酸脑啡呔,43,在发现了五肽的脑啡肽以后，人们在动物的体内又发现了多种内源性肽类物质，统称为内啡肽，如-内啡肽为16肽，-内啡肽为31肽，-内啡呔为17肽，这些肽类化合物尽管肽链的长度不同，但都发现，不管是-内啡肽，-内啡肽和-内啡呔，脑啡肽都有一定的相同的地方。,44,脑啡肽和内啡肽的发现为寻找现有

14、吗啡样镇痛作用又无成瘾性的新型镇痛药提供了新的方向，目前在发展脑啡肽酶抑制剂和阿片样肽类进行结构改造两个方面取得了一些发展，以促使肽类镇痛药推向临床。,45,吗啡,喷他佐辛,46,吡替啶,美沙酮,47,化学结构的特点： （1）分子中有一个平坦的苯环结构； （2）有个碱性中心，在生理PH条件下，大部分形成1个阳离子，阳离子与受体表面的阴离子通过静电吸引结合； （3）碱性的中心和平坦的芳环处在同一平面上，而烃基部分（乙基连接部分），凸出于芳环平面的上方，正好与受体的凹槽与之相适应； （4）活性构象为哌啶环，为椅式构象，苯基以直立键取代在哌啶环的4位。,48,镇痛药能作用于阿片受体，然后作用于内源性镇痛物质。阿片受体现在可以分为、四种，每一种受体都有不同亚型，吗啡是、三种受体的激动剂，对三受体亚型的作用强度依次减弱。 镇痛药的镇痛、呼吸抑制、欣快和成瘾性主要与受体有关。,阿片受体,49,阴离子部位、凹槽、适合于芳环的平坦面,吗啡类药物三点结合的受体图像,50,学习了吗啡及其衍生物合成镇痛药和内源性的镇痛物质，同时我们也通过对吗啡以及合成镇痛药的结构类型进行分析，总结出它的化学结构的特点，同时在这个基础上提出了受体学说的三个特点。,51,52,53,54,55,56,57,