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1、ACS 药物治疗新进展和新思考,北京大学第一医院 霍勇,急性冠脉综合征（ACS）,不稳定型心绞痛,非ST段抬高型心肌梗死,ST段抬高型心肌梗死,STEMI,NSTEMI,UA,NSTE-ACS的趋势及预后,Courtesy A Gitt,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,急性STEMI /NSTEMI后月数,STEMI vs. NSTEMI后生存率,NSTEMI,STEMI,ST段抬高型心肌梗死（STEMI ） vs. 非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI ） 1年累计死亡率,CPACS1： ACS患者院内接受双重抗血小板治疗状况堪忧,CPACS 1：
2、 ACS患者出院后接受双重抗血小板药物治疗比例逐步下降,STEMI治疗模式的改变,Fox KAA, et al. JAMA. 2007; 297:1892-1900.,GRACE data (N = 44,372),P 0.001,P 0.001,P 0.001,P 0.001,P 0.001,P 0.001,P = NS,住院期间临床结局的改变,* 呈线性趋势 P 0.001：死亡、 充血性心力衰竭/肺水肿; * P 0.01 ：心梗,*,*,*,*,*,Fox KAA, et al. JAMA. 2007; 297:1892-1900.,目前的治疗方案,抗缺血药物 抗凝药物 普通肝素（UF
3、H） 低分子肝素（LMWH） 抗血小板药物 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 他汀类药物 血运重建,一，抗凝药物:安全性新证据,出血患者30天事件发生率是未出血患者的5倍,Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006,风险 5倍,0,2,4,6,8,10,12,14,0,5,10,15,20,25,30,出血,未出血,累计事件发生率( % ),OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究: n=34146,不同抗凝药物的示意图,UFH,LMWH,磺达肝癸钠,高亲和力的戊
4、糖结构,UFH-LMWH-戊糖(磺达肝癸钠),磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与血小板无相互作用。 因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝作用更容易掌控。,磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. od up to 8 days,随机化,依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investig
5、ators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析 20,066 (99.9%) 第9天失访: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,OASIS 5研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究,20,078 UA/NSTEMI 患者 纳入统计分析 20,066 (99.9%),磺达肝癸钠: 5.8% (579 事件) 依诺肝素: 5.7% (573 事件),第9天死亡/心肌梗塞/RI 时间事件曲线,OASIS 5研究 第9天疗效：磺达肝癸钠不劣于依诺肝素 (主要终点: 死亡/心肌梗塞/R
6、I),OASIS 5研究 安卓显著降低UA/NSTEMI患者的大出血事件,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,48%,与依诺肝素相比，安卓可减少第9天时的大出血事件达48,OASIS 6 研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究,出院明确身体状况的患者12,085 人(99.9%) 随访: 30天=12,072 (99.8%
7、) 研究结束=12,052 (99.7%),溶栓剂 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接PCI 或未实施再灌注,随机化,第一层 无普通肝素 使用指征,第二层 普通肝素使用指征,磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg od/8 days*,安慰剂 8 days*,普通肝素 i.v. 24-48 h,磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg od/8 days*,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,12,092 STEMI 患者,磺达肝癸钠组30天内严重出血发生率更低,磺达肝癸钠: 1.0% (61 起事件) UFH 或安慰剂: 1.3% (
8、79起事件),The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,磺达肝癸钠显著降低STEMI患者的死亡率,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,与常规治疗相比，安卓显著减少第30天的死亡/再梗塞14,14%,中国专家共识治疗建议,ACS患者选择保守治疗，建议优选磺达肝癸钠。 STEMI患者未接受再灌注治疗，建议给予磺达肝癸钠。 对于出血危险较高的患者，应该首选磺达肝癸钠。 NSTACS患者拟进行早期介入治疗，也可以选择磺达肝癸钠。 STEMI患者如选择链激酶溶栓治疗，建议给予磺达肝癸钠辅助抗凝。
9、 STEMI患者如拟进行直接PCI，不建议选用磺达肝癸钠 患者如已经给予磺达肝癸钠，并拟行造影或PCI术，建议术中追加普通肝素，50100IU/kg。 磺达肝癸钠不宜用于肌酐清除率20ml/min的患者。,选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠急性冠脉综合征临床应用中国专家共识,二，抗血小板治疗：谁该强化？,单一 抗血小板治疗,双联 抗血小板治疗,更高的IPA,ASA,ASA +氯吡格雷,ASA + Prasugrel,- 22%,- 20%,- 19%,+ 60%,+ 38%,+ 32%,缺血事件减少,严重出血增加,新一代抗血小板药物： 减少缺血事件的同时总是带来严重出血的增加,获益与出血风险的平衡
10、是关键！,2009ESC最新公布：,25,087例ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) 拟行早期 (24 h) 介入治疗 拟行PCI 缺血性ECG (80.8%) 或心脏标记物 (42%),PCI 17,232 (70%),冠脉造影24,769 (99%),非PCI 7,855 (30%),No Sig. CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,随机化接受 (2 X 2 析因): 氯吡格雷:剂量加倍 (600 mg，继以150 mg/d x 7d ，随后 75 mg/d) vs 标准剂量 (300 mg 继以75 mg/d) ASA:
11、高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量 (75-100 mg/d),有效性结局: 30天时CV死亡, MI 或卒中 30天时支架内血栓 安全性结局: 出血 (CURRENT 定义的大/严重出血和TIMI大出血) 主要亚组: PCI v 非 PCI,最初7天内氯吡格雷 (均值) 7d 7 d 2 d 7d,99.8%的患者完成随访,依从性:,OASIS-7,波立维剂量加倍(600mg/150mg*7天)vs标准剂量(300mg/75mg)的主要结局和各单一终点,研究结论：1，波立维加倍对PCI患者有益，全部患者不得益。 2，ASA加量未见任何得益,天,累积危险比,0.0,0.004,
12、0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量,氯吡格雷剂量加倍,42% RRR,HR 0.58 95% CI 0.42-0.79 P=0.001,氯吡格雷剂量加倍 vs 标准剂量 确诊支架内血栓形成 (冠脉造影证实),氯吡格雷 剂量加倍 vs 标准剂量 出血（总体人群）,1ICH, 血红蛋白降低 5 g/dL (每输注1U细胞计算为血红蛋白降低1 g/dL ) 或致死性 2严重出血+致残或眼底出血或需输血2-3 U 3致死性或血红蛋白 5 g/dL, 明显的低血压 +升压剂/手术 , ICH或输血 4 U,氯吡格雷 剂量加倍 vs 标准剂量
13、出血（PCI人群）,1ICH, 血红蛋白降低 5 g/dL (每输注1U RBC 计算为血红蛋白下降 1 g/dL) 或致死性 2严重出血 +致残或眼内出血或需要输血 2-3 U 3致死性或血红蛋白 5 g/dL, 明显低血压 + 升压剂/手术, ICH 或输血 4 U,CV死亡、MI、卒中 负荷剂量的治疗时间,TIMI Study Group, Data on File,当推荐进行预处理，或至少在PCI术中给予负荷剂量时，Prasugrel的优势就消失了,Serebruany et al. Prasugrel claims and achievements, 2009 Schattauer
14、GmbH, Stuttgart,Victor Serebruany,既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的临床净结果有害*，而年龄75岁和体重 60 kg的患者无临床净获益*,合计,60 kg,60 kg,75岁,75岁,否,是,0.5,1,2,有卒中/TIA病史,年龄,体重,危险 (%),+ 54,-16,-1,-16,+3,-14,-13,危险比,Pint = 0.006,Pint = 0.18,Pint = 0.36,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,Prasugrel更优,氯吡格雷更优,75岁,75岁,60 kg,75岁,75岁,60
15、kg,60 kg,75岁,75岁,合计,60 kg,60 kg,75岁,75岁,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,UA/NSTEMI患者的抗栓治疗近20年的变化: 疗效提高的同时出血问题随之增加,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,Death / MI,出血,1988 ASA,1992 ASA+ Heparin,1998 ASA+ Heparin+ Anti- GPIIB/IIIA,2003 ASA+ LMWH + Clopidogrel + Intervention,With permission from Christopher Cannon, 1988,NSTE-ACS的趋势及预后,Courtesy A Gi
