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1、抗心律失常药的研究进展摘要：心律失常是指心律起源部位心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常，是临床常见的疾病之一 。由于心律失常的病因种类比较复杂，加上近年来抗心律失常药发展迅速，品种繁多，作用机制和不良反应尚不完全清楚，因此进一步深入研究药物的作用机制观察临床效果不良反应及预后等是十分必要的。本文介绍近年来各类抗心律失常药物的治疗进展，分类介绍各类抗心律失常药物的作用机制和临床应用，探讨抗心律失常药物的发展方向。关键词：心律失常 抗心律失常药 研究进展Abstract：Cardiac arrhythmia refers to the site of origin of any frequen
2、cy and cardiac rhythm and an abnormal impulse conduction, is a common clinical disease. Because of the type of arrhythmia causes of complex, coupled with the rapid development in recent years, anti-arrhythmic drugs, variety, mechanism of action and adverse reactions is not fully understood, and ther
3、efore further study the mechanism of the observed clinical effects of adverse drug reactions and the prognosis is very necessary.This article describes the recent progress in the treatment of various types of anti-arrhythmic drugs, classification introduce mechanisms and clinical applications of var
4、ious types of anti-arrhythmic drugs, and to explore the development direction of anti-arrhythmic drugs.Keyword：Arrhythmias Anti-arrhythmic drug Therapyresearch心律失常指心律起源部位、心搏频率、节律以及冲动传导等任一项异常所引起的心脏节律的异常。在正常情况下, 心脏冲动来自窦房结, 依次经过心房、房室束及浦金野纤维, 最后传至心室肌,引起心脏节律性收缩。在病理或药物的影响下, 冲动形成失常或传导发生障碍, 或在不应期异常, 就产生心律失常
5、。近年来, 随着心血管病的快速上升,心律失常发生率相应增多, 约占心血管疾病的20%。临床常见的心律失常有窦性心动过速、窦性心动过缓、期前收缩(早博)、阵发性室上性心动过速、阵发性室性心动过速及房室传导阻滞等表现。心律不齐的直接致命性影响较少, 但常伴有心血管栓塞或卒中后致残的危险, 受其影响, 非瓣膜房颤患者卒中的发生率将高于普通人5倍, 而二尖瓣狭窄的房颤患者发生卒中几率高达17倍。房颤在普通人群中仅占0.57%, 而在心脏病和老年人中的发生率高出许多倍, 约占4%, 临床上已受到了高度重视。由于心律失常的病因种类比较复杂，加上近年来抗心律失常药发展迅速，品种繁多，作用机制和不良反应尚不完
6、全清楚，因此进一步深入研究药物的作用机制观察临床效果不良反应及预后等是十分必要的。1.抗心律失常药物的分类根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制，一般可将抗心律失常药分为四类，分别为：类-钠通道阻滞药，其中有A、B、C三个亚类。A类为适度阻滞钠通道，代表药物有奎尼丁等；B类为轻度阻滞钠通道，代表药物有利多卡因等；C类为明显阻滞钠通道，代表药物有氟卡尼等。类肾上腺素受体阻滞药，代表药物为普萘洛尔。类选择地延长复极过程的药，它们延长APD及ERP，代表药物有胺碘酮等。类钙拮抗药，代表药物有维拉帕米等。根据阻滞钾电流类型不同分为：(1)单纯型IKr阻滞剂，代表药物有索他洛尔(sotal
7、o1)、阿英兰特(almokalant)等；(2)单纯型IKs阻滞剂，其代表化合物有HMR-1556、Chmmano1293B、苯丙二氮类化合物L-768673等；(3)复合型类抗心律失常药物，这类药物根据阻滞其他离子通道作用的不同，又可分为4大类：无钙阻滞作用类，如替地沙米(tedisamil)；有阻滞钙通道作用类，如阿齐利特(azimilide)、CPU-86017、胺碘酮(amiodarone)、BRL-32872等；有受体阻滞作用类，如sotalol、CPU-86017、amiodarone等；有受体阻滞作用类，如amiodarone、CPU-86017等。2.抗心律失常药物的作用机制
8、2.1 类抗心律失常药物 能阻滞心肌细胞膜快钠通道，抑制4相Na+内流，降低自律性，不同程度地减慢0相除极和减慢传导。其中A类药物还能明显延长复极过程(APD，DRP)，且不同程度地抑制K和Ca2+的通透性，因而有膜稳定作用。A类药物对室上性心律失常的疗效较好。B类对Na+内流抑制较弱，对传导的影响较轻，对K外流有促进作用，能缩短复极过程，且以缩短APD更显著，有膜稳定作用。B类药物对室性心律失常疗效较好。C类对Na+内流抑制明显，对0相除极的传导抑制较重，对室性心律失常作用较强。2.2 类抗心律失常药物 能阻断心脏的受体，对抗儿茶酚胺类对心脏的作用，降低窦房结、房室结和传导组织的自律性，减慢
9、传导，延长动作电位时程和有效不应期。对交感神经功能增强有关的心律失常或与折返激动形成有关的心律失常效果较明显。近年的研究发现，交感神经过度兴奋，儿茶酚胺与心肌细胞膜的受体相结合后，通过一系列的酶促作用，可使与磷酸化相关的Ca2+、Na+、K+离子通道构型发生改变，使其通透性发生变化，导致Ca2+、Na+内流增强，K+外流增强，可引起以下有害结果：心房/心室肌自律性增强，促发异常自律性(包括触发活动)的形成；不应期缩短、传导改变促使折返性心律失常的形成；室颤阈值降低。受体阻滞剂竞争性与受体相结合后，能够逆转交感神经兴奋对离子通道的不利作用：减少Ca2+内流(类药物作用)、阻滞Na+内流(I类药物
10、作用)和K+外流(类药物作用)，所以受体阻滞剂可以说是兼有I、类药物的抗心律失常作用1。2.3 类抗心律失常药物 主要延长心房肌、心室肌及传导组织的动作电位时程和有效不应期，对自律性无明显影响。根据近年的研究表明，无论何种类抗心律失常药物，其共同的药物作用机制均为特异性地延迟整流性钾电流，包括快速激活钾电流(IKr)、缓慢激活钾电流(IKs)、延长心肌动作电位时程(APD)及有效不应期(ERP)，有效地终止各种微折返，因此能有效地防颤和抗颤。其对心房的作用比对心室更明显，如伊布利特(ibutilide)对心房的作用是心室的10倍，提示该药终止房性心律失常可能比室性心律失常更有效。新类抗心律失常
11、药物对窦房结、心肌收缩力无影响，对血流动力学无明显影响2。2.4 类抗心律失常药物 阻滞心肌慢钙通道，抑制胞外Ca2+内流，能减慢房室结的传导，消除房室结区的折返激动。3.几种经典抗心律失常药3.1 普鲁卡因胺(A类) 口服普鲁卡因胺已很少使用，因长期服用可引起红斑性狼疮综合征。当前临床主要采用普鲁卡因胺静注治疗诊断不明的宽QRS心动过速。因其可终止室速发作；并可抑制旁路传导，终止预激性宽QRS心动过速(预激伴房颤、逆向传导型房室折返性心动过速)发作；对室上速伴室内差传，普鲁卡因胺也可能有效，因可抑制房室传导，可使房速、房扑的心房活动(P波、F波)显露，从而做出正确诊断3。3.2 美托洛尔（类
12、） 为选择性的1受体拮抗药，有较弱的膜稳定作用，无内在拟交感活性。对心脏有较大的选择性作用，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有作用。本品可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压；立位及卧位均可降低血压；可减慢房室传导，使窦性心率减少。 口服吸收迅速、完全，首关代谢约50%。tmax为1.5小时，由于肝代谢的关系，其血浓度的个体差异较大。在血浆中约12%与血浆蛋白结合。能通过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为血浆浓度的70%。本品主要以代谢物自尿排泄，t1/2为34小时。服用后血压的降低与其血浓度不呈线性关系，而心率的减少则与血浓度呈线性关系。口服后约1小时生效，作用持续36小时4。3.3索他洛尔(类)
13、 为第1代类抗心律失常药物，在电生理方面兼有类和类抗心律失常药物作用。sotalol既可口服，也可静脉用药。sotalol在临床应用较早，ESVEN试验表明，在防治VTVF猝死上sotalol优于I类药物，在控制心律失常再次出现上也优于I类药物，但因其较易引发Tdp，故在国内很少应用7。4. 抗心律失常药物的研究进展4.1腺苷 腺苷作用于G蛋白耦联的腺苷受体，激活乙酰胆碱敏感钾通道，降低自律性 同时抑制L型钙通道，延长房室结ERP 正常状态下细胞间隙中的腺苷浓度很低，但代谢应激( 缺血和缺氧) 可刺激腺苷的大量释放，并与心血管细胞膜表达的腺苷受体结合触发细胞内一系列反应，其中腺苷受体的A1亚基
14、的变构可产生抗心律失常的效应8，9，兴奋A1受体拮抗儿茶酚胺，并抑制神经末稍释放去甲肾上腺素，降低心肌细胞对氧的需求量，增强心肌细胞对缺血和缺氧的耐受力，发挥限制细胞死亡和失功能的作用，且对正常心肌细胞的Na+K+泵存在亚基特异性的调节作用，通过A1受体和PKC通路介导可特异性的抑制高亲和力的2亚基Na+K+泵电流 胆碱是临床上治疗阵发性室上性心动过速的首选药物，也可迅速终止折返性室上性心动过速，使用时需静脉快速注射给药。4.2 抗氧化剂 有研究发现在心肌缺血的心内膜上活性氧的量是增加的，受损细胞清除自由基的能力失衡，抗氧化酶减少，及时补充抗氧化剂有利于减轻损伤 四甲基氧代胡椒联苯自由基( T
15、EMPO) 是一种活性氧清除剂，能够在活性氧增多的区域阻止心肌缺血时发生局灶性的室性心动过速10。除此之外，抗氧化剂还有抗氧化酶类如SOD维生素类巯基化台物还原型谷胱甘肽( GSH) 白细胞功能抑制剂前列环素PGI2 等都可通过抗氧自由基的作用而减少心肌的损伤。4.3血管紧张素受体阻滞剂 有研究显示: 心律失常发生率与血管紧张素I、 血管紧张素水平呈显著的正相关，表明血管紧张素可促发心律失常，尤以血管紧张素更为明显。其促发心律失常的机制可能为: 血管紧张素可使心肌重构；促发血管平滑肌增生，血管壁增厚硬化狭窄，诱发心肌梗死，心肌缺血缺氧，易发生心律失常； 可延长L型钙通道电流的激活和失活时间，激活非常态内向整流性钾通道电流，这些离子通道改变，可导致心肌细胞电不稳定而促发心律失常。血管紧张素受体在心血管的病理生理学中起重要作用，是许多心血管疾病治疗的主要药理学靶点，其激活与循环系统的突发损伤或者血液动力学的改变有关 。因此，血管紧张素受体阻滞剂可与受体作用抑制血管紧张素的作用，对于心血管疾病的好转是很有前途的11，如卡托普利等，临床上一般用于心房颤动的预防，也可用于预防室性及房性心律失常的发生。 血管紧张素受体阻滞剂可与血管紧张素转化酶抑制剂合用，通过抑制肾素血管紧
