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1、1. 何谓纳米技术、纳米材料纳米技术（nanotechnology）是用单个原子、分子制造物质的科学技术，研究结构尺寸在0.1至100纳米范围内材料的性质和应用。纳米科学技术是以许多现代先进科学技术为基础的科学技术，它是现代科学（混沌物理、量子力学、介观物理、分子生物学）和现代技术（计算机技术、微电子和扫描隧道显微镜技术、核分析技术）结合的产物，纳米科学技术又将引发一系列新的科学技术，例如：纳米物理学、纳米生物学、纳米化学、纳米电子学、纳米加工技术和纳米计量学等。 纳米材料是指特征尺寸在纳米数量级(通常指1 100 nm)的极细颗粒组成的固体材料。从广义上讲, 纳米材料是指三维空间尺寸中至少有
2、一维处于纳米量级的材料。通常分为零维材料(纳米微粒), 一维材料(直径为纳米量级的纤维), 二维材料(厚度为纳米量级的薄膜与多层膜), 以及基于上述低维材料所构成的固体。从狭义上讲, 则主要包括纳米微粒及由它构成的纳米固体(体材料与微粒膜) 。2. 简述纳米材料的四大特性纳米材料突出的结构特征是晶界原子的比例很大，其料结构上的特殊性和处于热力学上极不稳定的状态, 导致了它具有如下四方面的特异效应：( 1)量子尺寸效应当粒子尺寸下降到某一值时, 金属费米能级附近的电子能级由准连续变为离散能级的现象, 纳米半导体微粒存在不连续的最高被占分子轨道和最低未被占分子轨道能级, 能隙变宽的现象均称为量子尺
3、寸效应。量子尺寸效应产生最直接的影响就是纳米晶体吸收光谱的边界蓝移，直观上表现为样品颜色的变化, 这些必导致纳米晶体材料的光、热、磁、声、电等与常规材料有显著的不同, 如特异的光催化、较高的非线性光学效应等。( 2)小尺寸效应(或体积效应)当超细微粒的尺寸与光波波长、德布罗意波长以及超导态的相干长度或透射深度等物理特征尺寸相当或更小时, 晶体的周期性的边界条件将被破坏;在非晶态纳米微粒的颗粒表面层附近原子密度减少, 磁性、内压、光吸收、热阻、化学活性、催化性及熔点等与普通粒子相比都有很大变化, 这就是纳米粒子的小尺寸效应。( 3)表面与界面效应表面效应是指纳米微粒表面原子与总原子数之比, 随粒
4、径的变小而急剧增大后引起性质上的变化。纳米材料的颗粒尺寸小, 位于表面的原子所占的体积分数很大, 产生相当大的表面能。随着纳米粒子尺寸的减小, 比表面积急剧加大, 表面原子数及比例迅速增大。由于表面原子数增多, 比表面积大, 使得表面原子处于“裸露”状态。周围缺少相邻的原子,原子配位数不足, 存在未饱和键, 导致了纳米颗粒表面存在许多缺陷, 使这些表面具有很高的活性, 特别容易吸附其他原子或与其他原子发生化学反应。这种表面原子的活性不但引起纳米粒子表面输运和构型的变化, 同时也引起表面电子自旋、构象、电子能谱的变化。( 4)宏观量子隧道效应量子隧道效应是从量子力学的粒子具有波粒二象性的观点出发
5、, 解释粒子能够穿越比总能量高的势垒, 这是一种微观现象。微观粒子具有贯穿势垒的能力称为隧道效应。3. 何谓纳米药物、纳米制剂技术纳米药物是指运用纳米技术（特别是纳米化制备技术）研发的一类新的药物制剂，在药剂学领域中，纳米药物可以分为两类:1) 纳米载体: 溶解或分散有药物的各种纳米颗粒，如纳米球、纳米囊、纳米脂质体;2) 纳米药物: 直接将原料药加工成的纳米颗粒，实质上是微粉化技术和超细粉化技术的发展。纳米制剂技术是纳米科技与现代制剂技术交叉、融合产生的一门是、新技术，其核心是药物的纳米化技术，包括药物的直接纳米化与纳米载药系统。前者通过纳米沉淀技术或超微粉碎技术直接制备纳米药物颗粒；后者则
6、通过高分子纳米球/纳米囊、固体脂质体纳米粒、纳米脂质体、聚合物胶束、纳米磁球、树状大分子以及无机纳米载体（如纳米硅球、碳纳米管等）等载体，使药物以包埋、分散、吸附、偶联等方式成为分散体。药物经纳米化后，其物理化学性质如饱和溶解度、溶出速度、晶型、颗粒表面疏水亲水性，物理响应性（如光、电、磁场响应性、pH敏感性、温度敏感性等），以及生物学特性如特定分子亲合力等发生了改变，从而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)，即药物的生物药剂学和药代动力学行为，如生物粘附性、在胃肠道的化学稳定性、口服生物利用度、缓释和控释特性、靶向性、长循环特性、透皮/透粘膜/透血脑屏障（BBB）特性等，最终实现增强
7、药物疗效、降低药物不良反应、提高药物治疗指数、增强制剂顺应性等目的。4. 简述微乳的组成、制备方法及应用举例微乳是两种不互溶液体形成的热力学稳定的、各向同性的、外观透明或半透明的分散体系，粒径在1-100 nm之间，一般有水相、油相按适当比例自发形成。微乳有3种基本结构，包括油包水（W/O）型微乳、水包油型微乳及双连续型微乳。制备方法 微乳制备需要水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂四种成分。在选定了适当的油相、表面活性剂及助表面活性剂之后，采用伪三元相图找出微乳区域，确定微乳中各组分用量。由相图确定微乳配方后，将各组分按比例混合即可制得微乳。具体制备方法有2种:a.直接乳化法：将表面活性剂加
8、入油相中搅拌均匀，再加入水相中，然后用助表面活性剂滴定油水混合物，直至形成透明均一的微乳体系；b.乳化油法：将表面活性剂、助表面活性剂加入油相中，若不溶可以缓慢加热搅拌形成透明均一的溶液，然后将混合油相滴入水相中，搅拌至透明，或用水相滴定混合油相，直至形成透明微乳体系。应用举例 A.口服给药：微乳作为口服药物载体，可以提高药物溶解度，减少药物在胃肠道的酶解。一些疏水药物可以制成微乳的口服制剂，适合儿童和不能吞服固体剂型的病人服用，且吸收比普通片剂、胶囊剂更迅速有效，比如Sandoz公司开发的环孢素口服微乳胶囊和微乳口服液。B.注射给药：微乳粒径小，黏度低，注射时不引起疼痛，且稳定性好，灭菌方便
9、。改变其组分与配比还可实现缓释与靶向给药。有人给小鼠静脉注射尼莫地平微乳，其脑内药物浓度明显提高，且显示出明显的脑靶向性。C.经皮给药：微乳有较低的表面张力，易于浸润皮肤，使角质层的结构发生变化，因而能促进药物经皮进入体循环,氟比洛芬微乳等的药效学实验表明，其与普通外用制剂相比有更好疗效，皮肤刺激性在可耐受范围内。D.粘膜给药。5. 简述聚合物胶束的组成、制备方法及紫杉醇PEG-PLLA应用举例聚合物胶束是一类水溶性嵌段共聚物或枝接共聚物，同时具有亲水性基团和疏水性基团，在水中溶解后自发形成胶束，完成对药物的增溶和包覆。制备方法 聚合物胶束制备主要有 3 种方法，一种是直接溶解，一种是透析法，
10、第三种是自组装溶剂蒸发。具体的制备方法主要取决于聚合物在水中的溶解性，水溶性好的聚合物可以用直接溶解的方法；而水溶性不好或难溶于水的聚合物则采用透析法或溶剂蒸发法。直接溶解法是将聚合物在浓度高于 CMC 时，常温或高温下，直接溶解于水中或水溶液中（如磷酸盐缓冲液、硝酸水溶液）形成透明澄清的胶束溶液。透析法指将水溶性差的聚合物先溶于与水互溶的有机溶剂如DMSO、DMF和THF中，再搅拌透析除去有机溶剂，制成胶束。自组装溶剂蒸发法，先把聚合物溶解到有机溶剂中，然后在搅拌条件下加入到水中，亲水段逐渐进入水相，疏水段则聚集成核，形成聚合物胶束，然后加热，蒸出有机溶剂。紫杉醇PEG-PLLA应用举例将P
11、LLA-PEG750 与紫杉醇按比例混合, 采用电纺丝技术制备载药纤维毡, 简化了制备工艺, 增加了药物的有效担载, 同时为不能切除的病灶及姑息性手术的患者, 提供了一种新的治疗方式的尝试途径。以PLLA-PEG750 纤维毡担载紫杉醇, 改进了因紫杉醇不溶于水而难以改变剂型的缺点, 从体外药物释放曲线可以看出, 载药纤维毡具有明显缓释作用, 可减少给药次数, 避免单次给药剂量过大、毒副作用增加等不足, 药物释放基本符合零级动力学要求, 从而延长药物的作用时间, 可使药物持续杀灭肿瘤细胞。6. 简述高分子纳米粒/囊的组成、制备方法及应用举例高分子纳米粒按结构和制备方法不同分为高分子纳米球和高分
12、子纳米囊两种，前者具有不同多孔水平的固体基质骨架结构，药物分子以物理状态均匀地分布于整个体积或吸附在表面；后者是由小泡组成的系统，固体或溶液化的药物被聚合物的薄膜所包围，具囊状结构，药物包覆在囊腔内，囊腔外包覆着一层独特的聚合物膜。制备方法 高分子纳米球和高分子纳米囊主要由可生物降解的聚合物材料制备。其制备方法包括化学反应法（又称聚合法）、物理化学方法（如乳化法、凝聚相分离法、纳米沉淀法等）以及物理方法（如机械粉碎法、真空干燥法等）。主要有两大类，其一是将现成的聚合物进行分散，例如将PLA、PLG、PLGA和聚（-羟基己酸内酯）等聚合物在介质中进行再分散制备纳米粒，主要方法有：乳化蒸发法、自乳
13、化/溶剂扩散法、纳米沉积法、盐析及乳化扩散法、超临界流体技术制备纳米粒、聚合法、由亲水性聚合物制备纳米粒、聚合物胶束制备纳米粒、聚合物纳米凝胶；其二是在单体聚合过程中直接制备纳米粒。应用举例 聚合物纳米载药系统可以改变药物的体内分布特征，具有缓控释和靶向给药的特性，增加稳定性，提高生物利用度，已被用于注射给药、胃肠道给药、粘膜给药、透皮给药等多种给药途径研究，美国Bioscience公司开发的粒径为100nm的紫杉醇白蛋白纳米粒已上市，国内外也有许多用于聚合物载药系统的药物正在研发中，包括抗肿瘤药（阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等）、抗生素类（庆大霉素、氨苄青霉素等）、多肽类（胰岛素、环孢素A等）以
14、及其他化学合成药齐多夫定、硝苯地平等。7. 简述纳米脂质体的组成、制备方法及阿霉素脂质体应用举例纳米脂质体一般指单室脂质体，水溶性药物包封于类脂质体双分子层所形成的的空腔中，脂溶性药物则分散于双分子层中。制备方法 脂质体膜材料主要由磷脂和胆固醇构成，是形成脂质体双分子层的基础物质。其基本制备方法分为两类：将药物分散于有机相的制备方法和将药物分散于水相的制备方法。前者适合制备在脂溶性药物的脂质体，具体方法包括分散法、注入法、前脂质体法等；后者适合制备载水溶性药物的脂质体，包括逆向蒸发法、冷冻干燥法、复乳法、表面活性剂处理法等。阿霉素脂质体应用举例 阿霉素作用机制主要是阿霉素分子嵌入DNA而抑制核
15、酸的合成，广泛分布于肝、脾、肾、肺和心脏中，最主要的不良反应是心脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应， 这些都严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。脂质体这种给药体系可能会引起药物在体内药效学和组织分布的改变， 进而引起药效和毒副作用的改变。目前，美国FDA批准上市的阿霉素脂质体包括Myocet、Doxil和Caelyx，Myocet、Doxil主要用于治疗卡波氏肉瘤、难治性卵巢癌，Caelyx用于治疗乳腺癌。与游离阿霉素相比，阿霉素脂质体清除率降低（193.86），半衰期延长（脂质体阿霉素的半衰期约为55h， 而普通阿霉素约10min），血浆药物浓度提高，药物在循环系统内的滞留时间延长，从而使脂
16、质体在实体瘤部位可以充分聚集，增强肿瘤细胞的摄取，产生或增强EPR效应，从而起到被动靶向的作用，减小对心脏、肾和胃肠的毒性。8. 简述固体脂质纳米粒的组成、制备方法及应用举例固体脂质纳米载药系统包括固体脂质纳米粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)。SLN是以卵磷脂、三酰甘油等固态天然或合成的类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，粒径在101000 nm.。NLC是在SLN基础上发展起来的新一代脂质纳米载药系统，其与SLN不同之处在于它是以一定比例的液体脂质和固体脂质的混合物代替了SLN中的固体脂质制备而成。制备方法 其主要材料包括基质材料（固体及液体脂质物质）和表面活性剂/助表面活性剂两类。SLN和NLC的制备方法很多，包括：高压乳匀法、薄膜-超声分散法、高剪切乳化法、乳化-溶剂挥发和乳化-溶剂扩散法、微乳法、乳化蒸发-低温固化法以及膜乳化-固化法等。其中，高压乳匀法是最成熟、应用最广泛的方
