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1、第一章：免疫球蛋白本章要点：1.Ig的基本结构，功能和水解片段2.Ig多样性形成的机制3. 小分子抗体的特点4.单克隆抗体、基因工程抗体、嵌合抗体、改型抗体，CDR、ADCC等概念一、 Ig的基本结构、功能和水解片段(一) 基本结构1、组成：由一对较长的和一对较短的多肽链组成 v 四条多肽链 长链：重链（Heavy Chain， H链），450-550aa，55-57KD 短链：轻链（Light Chain， L链），214aa，24KD v 二硫键：H链和L链之间，两条H链之间，由二硫键连接，呈Y型 2、命名H链：分五类、 、 、 、 链，IgD 、IgM、 IgG、 IgE、 IgA L链
2、：分两型，型和型3、分区N端：aa序列变化（110个残基），C端 ：则相对稳定v 可变区（Variable region， V区） 近N端：V区= 1/2 L链+ 1/4（1/5）H链 v 恒定区（Constant region， C区）近C端：C区= 1/2 L链+ 3/4（4/5）H链 v 铰链区位于CH1和CH2之间，富含脯aa，富有弹性，可自由折叠 意义：能使V区与不同距离的抗原结合、补体结合位点易于暴露,IgM和IgE v 无铰链区 高变区（hypervariable regio，HVR）：可变区中某些区域的aa组成和排列特别易变化或具更高的变易性CDR（互补决定区）：Ig的抗原结合
3、部位和抗原表位互补结合部位，决定抗体的特异性多克隆抗体：由含多种抗原表位的抗原刺激机体产生的免疫血清，含多种抗体的混合物，称多克隆抗体（二） 功能1、Ig 功能区v L链： VL 、 CLv H链： IgG、IgA、IgD： VH、CH1、CH2、CH3 IgM、IgE：VH、CH1、CH2、CH3、CH42、功能区的作用VL、VH： 抗原结合部位 HVR（CDR）与抗原表位结合 CH1、CL：遗传标志所在 IgG- CH2：补体结合位点，通过胎盘部位 CH3：与各种组织表面IgG Fc受体 （FcR）结合部位IgM：CH3 ：补体结合位点IgE：CH2、CH3 ：与肥大细胞、嗜碱性 粒细胞的
4、（ IgEFc受体FcR）结合部位Ig的其他片段 ：J链 （Joining Chain）：连接两个或两个以上Ig单体作用。SIgA：二聚体 IgM：五聚体分泌片SP（Secretory Piece）：是SIgA上 的一个辅助成分上皮细胞合成，分泌到黏膜细胞表面作用：具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用，稳定SIgA的作用。（三）水解片段木瓜蛋白酶 IgG 2Fab段 + Fc段 （ 抗原结合片段） （可结晶片段） 胃蛋白酶 IgG F（ab）2段 + pFc段 （ 抗原结合片段） 碎片意义：F（ab）2段保持了与抗原结合的生物学活性，又减少了Fc段的生物学活性。可应用于生物制品研究，如精致抗毒
5、素等二、 Ig多样性形成的机制1、组合造成的多样性众多的V区基因片段的组合和轻重链的组合， 众多的V、D、J基因中，重排时每个片段只能取一个， 就存在多种组合。Eg.VH： 51个基因片段，编码CDR1、CDR2部分的aa DH： 30个基因片段，编码CDR3中的大部分aaJH：6个基因片段，编码其余的CDR3部分的 aa和第四个骨架区 VH链：51 x 30 x 6 = 9180 种2、连接造成的多样性CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间可插入或丢失数个核苷酸，增加了互补决定区（CDR3）的多样性N-氨基酸插入 3、体细胞高频突变造成的多样性成熟的B 细胞重排的V区基因，往
6、往在抗原的刺激下发生点突变，突变的频率非常高（每次细胞分裂，大约每1000个bp中就有一对发生突变，而其他体细胞的突变频率为10-10bp） 称为体细胞高频突变三、 免疫球蛋白的生物学特性1、 特异性结合抗原：v 与Ag的结合具有高度特异性，必须是超变区与抗原的空间构象完全吻合v 与抗原结合后，可介导体内的多种生理和病理效应（中和病毒、毒素，介导炎症反应），体外可产生凝集、沉淀现象用于检测等 2、活化补体：v IgM，IgG1，IgG2，IgG3-经典途径v 凝聚的IgA，IgG4，IgE -旁路途径3、 结合Fc受体：Ig + Ag Ig的 Fc段活化 与细胞表面的Fc受体结合v 介导I型超
7、敏反应v 调理吞噬作用v 发挥ADCC作用4、通过胎盘：IgG ： 唯一通过胎盘的免疫球蛋白 母体的IgG CH2 滋养层细胞内吞主动外排胎儿体内吞噬囊泡中有IgG的Fc受体而无其他Ig受体，且IgG与FcR结合后得以避免被酶水解四、 小分子抗体的特点小分子抗体：Ig-酶解-提取Fv片段（VH+VL）或Fab段：v 抗原结合特异性不变, 非常适合临床诊断，肿瘤的导向治疗v 用噬菌体表达技术表达人抗体片段v 人抗体多肽基因（VL，VH）+ 噬菌体（M13/Fd）外衣壳蛋白III基因的N端融合，转染E.coli，噬菌体表面出现抗体多肽特点：v 仅含V区结构 ，免疫原性较弱v 分子量小，易通过血管壁
8、，可有效克服肿瘤灶组织对抗体的生理阻抗v 无Fc段，不与非靶细胞的FcR结合，易达肿瘤病灶，适合临床诊断，肿瘤的导向治疗v 与靶细胞抗原结合力较弱v 半衰期短，影响到达肿瘤局部抗体的浓度五、抗体的异质性抗体分子的多样性抗原A/B-机体-抗体A/B（识别不同抗原) Ig可变区（CDR）差异抗原A-机体-抗体A（IgM/IgG）：识别同一抗原） Ig恒定区差异抗体恒定区的异质性Ig 类型1）类与亚类： 类： IgG、 IgM 、IgA、IgD、IgE 亚类：IgA：IgA1、IgA2（ 1、 2） IgG：IgG1IgG4（1、 4） 尚未发现 IgM，IgD， IgE有不同亚类2）型与亚型： 型
9、：和，：=2：1 （人） 亚型：1-4 四个亚型抗体异质性产生因素：外源性Ig 多样性 内源性Ig 血清型 Ig 多样性: a.自然界多种不同的抗原（表位）诱导机体产生多种不同的特异性抗体b.同一种抗原（表位）诱导机体产生特异性相同、类型不同的抗体Ig 血清型:Ig具有双重性：a.与相应抗原发生特异性结合抗体特性 b.可诱导机体产生特异性抗体抗原特性 类型：同种型 :（存在同种抗体分子中的抗原表位；同一种属所有个体Ig分子共 有的抗原特异性标志；具种属特异性，为种属型标志，存在IgC区）同种异型 ：(同一种属不同个体间的Ig分子所具有的不同抗原特异性，因而可在同种异体间诱导免疫反应;为个体型标
10、志，存在IgC区、V区)独特型：（同一个体不同抗体形成细胞所产生的Ig分子的V区的抗原性不同（CDR 序列）六、免疫球蛋白的生物合成1.Ig主要由脾、淋巴结和其他淋巴组织内的桨细胞所产生。重链和轻链分别合成，然后装配。2.Ig的合成过程：转录、mRNA剪切、合成重链和轻链；在粗面内织网装配四肽链；转运、加糖基、分泌胞外。3.B细胞在抗原刺激后，最初只合成IgM，后合成IgG。免疫球蛋白类型转换： 指一个B细胞克隆在分化过程中V区基因不变，而CH基因片段不断发生重排，即识别抗原的特异性不变，但Ig分子的类和亚类发生变化。 Ag 机体 B细胞 ：先IgM（VDJC）、IgG （VDJC） V区：V
11、-D-J基因不变，识别抗体能力不变 C区：C转换为C，从IgM-IgG第二章：补体系统本章要点：v 补体、补体系统、MAC的概念v 补体三条激活途径的比较v 补体的生物学功能一、补体系统由补体的固有成分、补体调节蛋白和补体受体（CR）组成1、补体的固有成分v 补体成分C1-C9，其中C1由C1q，C1r，C1s三个亚单位组成v MBL：甘露聚糖结合凝结素v 丝氨酸蛋白酶v B因子：C3激活剂前体v D因子：C3激活剂前体转化酶原v P因子：备解素2、补体调节蛋白：以可溶性或膜结合形式存在v C1抑制物v I因子（C3b灭活因子）：对C3b具强大而迅速的灭活作用v H因子：C3b灭活因子促进因子
12、v C4bp，C8bp3、补体受体（CR）：介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应(CR1-CR5)v CR1 (CD35)：C3b受体，结合C3b，C4b 抑制补体活化促进吞噬、清除免疫复合物v -CR2 (CD21) ：C3d受体，结合C3d，C3dg，EBV调节B细胞功能介导EBV感染CR2缺陷小鼠B细胞数量减少v -CR3 (CD11b/CD18)：整合素b2亚家族成员二、补体的理化性质1、对热不稳定，60 30分钟灭活2、具酶活性（除外C1q），但均以无活性的形式存在体液中 3、C1q带有与抗体结合的位点4、含量相对稳定，约占血清总球蛋白的10%，C3含量最高，病理状态时可升高或降低。
13、三、补体系统的激活特点1、补体的激活过程，相继依次激活的连锁反应 活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示， 灭活的成分则用： i表示， i C3b 表示。2、 激活过程是补体成分被消耗，裂解过程，产生一大一小两片段, 分别以b，a来表示 裂解 C3C3b + C3a3、 激活可在液相或固相上进行，其片段复合物并非固定 在细胞膜上的某一点，而是向前滚动，越移越大，类似滚雪球4、 系统中调控因子起控制激活作用，使之维持在适当水平。四、 补体三条激活途径的比较经典补体途径：识别阶段，活化阶段，膜攻击阶段五、补体活化的调节1 补体自身衰变的调节： C3转化酶，C3b，C5b极易衰变，限制连锁反应的进行。2
