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1、第 十 九 章,镇 痛 药,疼痛 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。 疼痛分类(痛觉冲动发生部位): 躯体痛:身体表面和深层组织-锐痛、钝痛 内脏痛 神经痛,痛觉感受器受到伤害性刺激引起,内脏器官、体腔壁浆膜、盆腔组织等部位感受装置受到炎症、压力、摩擦、牵拉等刺激所致疼痛,NS损伤、肿瘤压迫或浸润神经所致疼痛,疼痛的分类,情绪反应 痛苦；焦虑、紧张、恐惧； 生理功能紊乱（心血管、呼吸、睡眠等）、休克等表现。,缓解疼痛药物分类,1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):,2.解热痛抗炎药: 3.麻醉药,作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由
2、疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识. 镇痛作用强大,反复应用易成瘾. 代表药：吗啡,抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。,镇痛药 (analgesics),镇痛药的研究和发展,公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817年：从阿片中纯化出那可丁 1832年：从阿片中纯化出可待因 1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848年：从阿片中纯化出罂粟碱 1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962年：证明脑内有吗啡的特异
3、性作用位点 1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽 1993年，成功克隆了受体,镇痛药的分类,阿片生物碱类：吗啡、可待因,人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新、曲马朵等,其他类镇痛药：布桂嗪、罗通定等,第一节 阿片生物碱类药,吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表,来源及构效关系： 菲类：吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用,阿片类生物碱,是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥 物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。,阿片类生物碱,阿片为罂粟科罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，早在公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻、
4、镇静、催眠,罂 粟,罂粟未成熟蒴果，割伤果皮渗出浆汁的干燥物。 生阿片：浆汁经空气氧化成棕褐色或黑色的膏状物 熟阿片：生阿片经加热煎制成棕色粘稠液体（烟膏）,阿片（鸦片）,罂 粟 壳,从阿片中提炼， 味苦、微细的 白色针状结晶 粉末,吗啡制剂： 片剂，注射剂,吗啡,阿片受体及阿片肽,（一）阿片受体 阿片受体可分为几种亚型，如：、 、等受体，其中中枢神经系统内有: （1和2） （1和2） (1、2和3),阿片受体分布及效应,边缘系统以及蓝斑核阿片受体，与情绪及精神活动有关。密度最高 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体 ，与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，密度较高部位 中脑盖
5、前核阿片受体 与缩瞳有关。 延脑孤束核阿片受体与呼吸及咳嗽 、中枢交感张力降低有关。 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核等部位的阿片受体与胃肠活动有关。,内源性阿片样活性物质,内源性阿片样肽或内阿片肽： 脑啡肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽 内啡肽和强啡肽。 外周如胃、小肠、外分泌腺、肾上腺髓质及神经丛等也分布有内阿片肽。 提示内源性阿片（样）肽的存在： 调控痛觉感受或内源性镇痛系统 调节心血管及胃肠功能等的作用,痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸(glutamic)、P物质、生长抑素、血管活性肠肽等神经肽(neuropeptide)类递质而将痛觉冲动传向中枢。,目前认为，阿片受体和阿片肽（opio
6、id peptides） 共同组成了机体的抗痛系统。,内源性阿片肽激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白耦联机制发挥作用。 激动突出前膜上的阿片受体，减少Ca2+内流，使突触前膜递质释放减少 激动突出后膜上的阿片受体，K+通道开放， K+外流增加，突触后膜超级化 最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生镇痛作用。,伤害性刺激使脊髓初级感觉神经的传入纤维释放兴奋性递质（P物质），激动突触后膜的P受体，将痛觉传入脑内，引起疼痛,脑内抗痛系统的脑啡肽神经元，其末梢释放脑啡肽，作用于初级感觉神经元末梢突触前膜的阿片受体， ，减少P物质释放，或作用于突触后膜的阿片受体，引起细胞膜超极化，阻止痛觉冲
7、动传入脑内,1962年我国学者邹冈和张昌绍首次证明吗啡的镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。 现已证明吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是受体，模拟内源性阿片类对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。,吗啡 (morphine) 【体内过程】 口服易吸收，首过效应明显，F低 33与血浆蛋白结合，少量进入中枢 部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，部分形成吗啡6葡萄糖苷酸活性加强，T1/2延长 代谢产物从肾脏和乳汁、胆汁排出，并可透过胎盘,【药理作用】吗啡 (morphine),镇痛： 强大，钝痛锐痛 镇静：消除紧张/恐惧/焦虑/欣快 镇咳：咳嗽中枢，依赖性，
8、可代因代之 激素分泌：促ADH、催乳素、GH释放，LH、FSH、ACTH 呼吸抑制：中毒死亡的主要原因,中枢作用,1、中枢神经系统,其他（兴奋）,催吐：(+)CTZ，耐受性 缩瞳：兴奋动眼神经 体温调节,镇痛镇静抑呼吸 镇咳缩瞳兴吐区,针尖样瞳孔,抑制呼吸 小剂量：呼吸变慢而深 大剂量：呼吸慢而浅，致死主因,机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体， 降低中枢对CO2的敏感性， 抑制延髓脑桥呼吸调整中枢,抢 救：人工呼吸、给氧；给纳洛酮,心脏：减慢心率 模拟缺血性预适应对心脏的保护作用,2、心血管系统,血管：扩张微血管（促组胺释放），降低外周阻力（抑制血管运动中枢） 体位性低血压 颅内血管扩张，脑血流
9、量增加 颅内压,脑血管：抑制呼吸，CO2潴留，继发性颅内血管扩张，脑血流量增加 颅内压,3、平滑肌 （兴奋） (1) 消化道：胃蠕动，抑制消化腺，CNS 止泻、便秘,（2）兴奋胆囊括约肌 胆囊压力增加 胆绞痛,（3）降低子宫对催产素敏感性 产程延长,（4）兴奋膀胱括约肌 尿潴留,（5）大剂量兴奋支气管平滑肌 诱发/加重哮喘,4、其他,（1）抑制免疫 抑制细胞免疫、体液免疫。 作用于受体，抑制巨噬细胞的吞噬功能 和释放NO，抑制T细胞增殖。 长期滥用，机体免疫力低下,（2）促组胺释放扩张皮肤血管 脸、颈、胸前皮肤发红,药 理 作 用,中 枢 作 用 镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸 其他: 缩瞳、镇咳
10、、呕吐等 外 周 作 用 心血管系统 其他 平滑肌 免 疫 作 用,三镇抑催缩,平滑兴奋多,扩张血管降血压,抑制免疫不宜多,【临床应用】,1 .镇痛:各种剧痛,2.心源性哮喘,3.止泻：用阿片酊或复方樟脑酊,癌症剧痛 急性锐痛 急性心梗 内脏绞痛应与解痉药合用,急慢性消耗性腹泻,细菌感染者同时应用抗生素,机制：扩血管，降低外周阻力,减轻心脏负荷 镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗 抑制呼吸，降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸 注意：除应用吗啡、吸氧外，还应采取强心、利尿等综合治疗措施,吗啡治疗心源性哮喘,*【不良反应】,恶心、呕吐、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等,精神依赖
11、性 躯体依赖性戒断综合征,1.副反应,2.耐受性及依赖性,戒断综合症状 SYMPTOMS OF WITHDRAWAL,腹泻,出汗,抑郁,震颤,衰弱,肌痉挛,寒战,渴求药物,头痛、,成瘾的治疗,替代疗法：美沙酮或二氢埃托啡 抑制篮斑核放电：可乐定 戒断症状对症治疗：,兴奋躁动、攻击性和暴力行为,氟哌碇醇、氯丙嗪,紧张、焦虑,安定类,抑郁,抗抑郁药,3 .急性中毒,表现：昏迷、呼吸抑制，Bp针尖样瞳孔,致死原因,救治：,人工呼吸，吸氧 药物：尼可刹米，纳洛酮,【不良反应】,【禁忌证】,颅脑损伤及颅内压升高患者,诊断未明确的急腹痛,分娩止痛、哺乳期妇女止痛,支气管哮喘、肺源性心脏病,肝功能严重减退,
12、可待因 codeine (甲基吗啡),镇痛：与对乙酰氨基酚合用治疗中等程度的疼痛，如头痛、背痛等。 镇咳：属中枢性镇咳药，无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽。可引起便秘。,阿片受体部分激动药,本药是蒂巴因的半合成衍生物，属受体部分激动药。镇痛作用强，持续时间长。 临床用于癌症、手术后、烧伤后和心肌梗死后疼痛等；海洛因成瘾的脱毒治疗等。,丁丙诺啡 buprenorphine(布诺啡),阿片受体的部分激动药；阻断受体但部分激动、受体。 由于激动受体，在镇痛时出现烦躁不安，无法作为镇痛药使用。 除本身可产生躯体依赖性外，还可催促吗啡成瘾者的戒断症状。 因大剂量导致呼吸抑制，现已被阿片受体阻断药纳洛酮取代。,烯
13、丙吗啡 nalorphine（纳洛芬）,主要激动受体，亦是受体的部分激动剂。 镇痛作用强大，可增加肺动脉压和心脏功能。 临床用于术后、外伤、癌症的疼痛治疗，也可用于肾绞痛和胆绞痛，剧烈头痛等,布托啡诺 butorphanol, 鸦片、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因等国家规定管制的能够使人形成瘾癖的麻醉药品和神精药品。 某些医疗应用的药物，吗啡、哌替定等在被非法滥用时，也视为毒品。,毒 品,鸦片,可卡因,大麻,大麻成品 （四氢大麻酚 ）,海洛因 （二乙酰吗啡）,苯丙胺 （安非他命）,摇头丸 （冰毒的衍生物）,冰毒 （甲基苯丙胺 ）,“626” 国际禁毒日,上世纪80年代以
14、来，毒品泛滥，成为严重的国际性公害。 1987年6月奥地利首都维也纳召开了 “麻醉品滥用和非法贩运的问题国际会议”，138个国家参加 自1987年始，各国在每年6月26日前后都要集中开展大规模的禁毒活动。,第二节 人工合成镇痛药,一、阿片受体激动药 哌替啶（pethidine) 【体内过程】 Po易吸收，Sc或im后吸收更迅速起效更快 可透过BBB和PB 主要在肝代谢，其代谢产物之一去甲哌替啶有中枢兴奋作用，产生幻觉甚至惊厥。肾排泄 哌替啶t1/2约3h,【药理作用】,1.CNS 镇痛吗啡的1/7-1/10; 持2-4h 镇静、欣快较吗啡弱 抑制呼吸、恶心、呕吐吗啡 不缩瞳、不止咳 药物依赖性
15、发生较慢 2 心血管系统： 扩血管，引起体位性低血压或晕厥、颅内压升高,3 平滑肌作用,兴奋胃肠道平滑肌作用弱于吗啡，作用时间短，不引起便秘，无止泻作用 对胆道平滑肌的作用弱于吗啡， 对正常的支气管平滑肌治疗量时无影响 对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程,镇痛:可代替吗啡，用于各种剧痛，如对创伤、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌症痛等 心源性哮喘:可用来代替吗啡 麻醉前给药及人工冬眠: 和氯丙嗪、异丙嗪使用组成冬眠合剂， 发挥镇静、镇痛、麻醉作用,【临床应用】,*【不良反应】,恶心、呕吐、口干、出汗、心动过速、体位性低血压、晕厥，大剂量可抑制呼吸。,用药一周后耐受，较吗啡轻 用药2周
16、后依赖性,1.一般反应,2.耐受性及依赖性,3 .急性中毒,表现：昏迷、呼吸抑制 震颤肌肉痉挛，反射亢进、惊厥,致死原因,救治：,人工呼吸，吸氧 药物：硫酸镁，纳洛酮,芬太尼 舒芬太尼、瑞芬太尼,强效，速效，呼吸抑制作用轻，成瘾性小。 合用氟哌利多产生“神经松弛镇痛”效果，适用于某些小手术或医疗检查。 镇痛；心血管外科或心功能不良患者手术的基础麻醉药。,美沙酮(methadone),口服,肝脏代谢、肾脏排泄，t1/2超过24h。 美沙酮类似吗啡；持续时间长于吗啡， 耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后的戒断症状轻；成瘾者的脱毒治疗。 创伤、术后、晚期癌症及多种原因引起的剧烈疼痛，难治性疼痛。 不良反应：眩晕、恶心、呕吐、出汗、嗜睡、便秘、直立性低血压等。 禁用于分娩止痛。（呼吸抑制时间较长）,曲马多 tramadol,用于术后、创伤、晚期肿瘤引起的疼痛，也用于剧烈的关节疼、神经
