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1、手性拆分分离技术在药物研发中的应用,河北大学药学院,目 录,手性分子,Chirality & Its Consequence,Building blocks of life -amino acids, sugars, enzyme.(origin of life),Drugs, agrochemicals, food additives, fragrances, archeology, ecophysiology, etc.,Consequence:,Chiral molecules in biological materials,Most enzymes are chiral reagent
2、s because their binding site is chiral Many drug molecules are synthesized as racemates Either both molecules have comparable activity or one is inactive.,生命的手性之分 作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性之分。惊人的发现-组成地球生命体的几乎都是左旋氨基酸，而没有右旋氨基酸 某些右旋分子是人体生命的克星! 人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不能很好地代谢右旋分子，在一些含有右旋分子的药物就会成为负担，甚至造成对生命体的损害。,服用过镇静药
3、物肽胺哌啶酮的孕妇产下了四肢呈海豚状的畸形儿。随后的研究表明，肽胺哌啶酮的两个对映体中只有（R）-对映体具有镇静作用，而（S）-对映体是一种强力致畸剂，会导致胎儿畸形。,LOGO,表 一些具有不同手性的药物的药效差别,高效液相色谱,高效液相色谱具有四个特点: (1)分离效能高 (2)选择性高 (3)检测灵敏度高 (4)分析速度快 高效液相色谱法在手性药物的分离中应用广泛,目前常用的方法有 手性衍生化试剂法、手性流动相添加剂法、手性固定相法。,Introduction of chromatography,The most widely used analytical separations te
4、chnique Utilizes a liquid mobile phase to separate components of mixture Uses high pressure to push solvent through the column,The developer of chromatography,Russian scientist：M. S. Tswett (1906) Chromatography basically involves the separation of mixtures due to differences in the distribution coe
5、fficient (equilibrium distribution) of sample components between two different phases. One of these phases is a mobile phase and the other is a stationary phase.,High performance liquid chromatography,Higher resolution and speed of analysis HPLC columns can be reused without repacking or regeneratio
6、n Greater reproducibility due to close control of the parameters affecting the efficiency of separation Easy automation of instrument operation and data analysis Adaptability to large-scale, preparative procedures,HPLC的仪器配置及流程,溶剂,色谱泵,自动进样器,HPLC色谱柱,检测器,废液,数据处理系统,色谱图：HPLC图形结果（Chromatogram）,色谱图即色谱柱流出物通
7、过检测器时所产生的响应信号对时间的曲线图，其纵坐标为信号强度，横坐标为保留时间。, 色谱峰,保留时间（分）,基线 ,峰高,峰宽,响应值,按分离原理分类 （1）吸附色谱：利用吸附剂表面对被分离的各组分吸附能力不同进行分离。 （2）分配色谱：利用不同组分在两相分配系数或溶解度不同进行分离。 （3）离子交换色谱：利用不同组分对离子交换剂亲和力不同进行分离。 （4）凝胶色谱：利用凝胶对分子的大小和形状不同的组分所产生的阻碍作用不同而进行分离的色谱法。,色谱分析法分类,通用LC固定相,1)基质材料 细粒度（3，5，10 m ）、 均匀、球型、高纯度的SiO2 I 硅酸钠（水玻璃）-制SiO2 凝胶 II
8、 四乙氧基硅烷 Sol-gel技术制超纯硅胶,1.通用HPLC固定相填料,通用LC固定相,Packing column and monolithic columns,Packed column,A porous particle,Stationary phase,Polymer monolith,Silica monolith,液相色谱原理 基本概念及方法开发,液相色谱实验所需的基本参数 流动相：种类及配比，等度或梯度 固定相：色谱柱类型及内径、长短 流动相输送系统参数：流速 检测器参数：紫外检测波长，灵敏度等 温度控制 进样量 以上参数即构成一个具体的HPLC方法；亦称色谱条件,环糊精及其衍
9、生物,3m（Kromasil）扫描电镜图,5m（Kromasil）扫描电镜图,为修饰过的环糊精衍生物，作为手性选择剂，键合在硅胶上,硅 胶,外 消 旋 体,8000 psi 高压填装,研创SCDP102520型手性制备柱HPLC色谱图,分子印迹聚合物（MIP）概述,酶/底物 抗原/抗体 激素/受体,Pauling 抗原为模板合成抗体，1940,Wulff, MIP, 1972,Mosbach, Nature ,1993,What are MIPs?,Synthetic polymers with well-defined surface cavities created by template
10、,MIP can recognise the template in presence of similar molecules,Shape selectivity Binding groups on cavity surface,Applications in separation science, catalysis, organic chemistry, immunoassays, sensors,分子印迹技术的基本原理,Prearrangement,Polymerization,Extraction,Molecular imprinting technology,Mosbach (Th
11、e first user of non-covalent methodology),Pauling (The first developer of MIP),Characteristics of MIP: Predetermination Specific recognition Practicability,MIP的制备,模板分子、功能单体、交联剂、聚合反应,Nature Biotechnology,2002,20,884,通过非共价键将印迹分子固定。 洗脱后留下的空腔有特定选择性。,Common monomers and crosslinkers in MIP,Preparation of imprinted polymer,Preparation of imprinted polymer,MIP - for what purpose?,药物手性拆分分离应用实例,
