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1、紫杉类药物在可手术乳腺癌辅助治疗中的“是”与“非”,可手术乳腺癌的定义,期(T1 N0) A(T01 N1; T2 N0) B( T2 N1; T3 N0) A( T3 N1) B未行新辅助治疗的局部晚期患者,辅助治疗的目的,目的： 杀灭“可能存在”的微小转移病灶 提高治愈率 延长DFS 延长OS,辅助化疗的循证医学证据,G Bonadonna et al 首次报道腋淋巴结阳性乳腺癌患者CMF方案辅助化疗的RCT.,NEJM 1976, 更新: NEJM 1995,蒽环类药物在辅助化疗中的地位 EBCTCG Meta-分析,年危险性降低 % 治疗 复发 死亡 联合化疗 vs 23.5 15 不
2、化疗 (1995) (P .00001) (P .00001) 蒽环类联合化疗 vs 12 11 CMF (1995) (P = .006) (P = .02) 蒽环类联合化疗 vs 10.8 15.7 CMF (2000) (P = .0005) (P .00001),Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.,Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD000487,乳腺癌辅助化疗的进展,在50岁或50岁的患者中，辅助化疗都能够显著降低患者 复发率
3、15年DFS绝对获益4.1%12.3% 死亡率15年OS绝对获益3.0%10.0% 改善患者生存 辅助化疗方案中，常规蒽环类方案CMF方案 (10年DFS和OS绝对获益分别为2.9%和3.2%)。 紫杉类+常规蒽环类方案(序贯或联合方案，3周或剂量密集方案) 疾病复发和死亡风险分别下降20%和14% (J Clin Oncol, 2008) 分子靶向药物的加入使her2阳性、腋淋巴结阳性乳腺癌 序贯赫赛汀使复发率下降13%，与序贯比较同步治疗复发率下降36%（p=0.011）,2010NCCN治疗指南 推荐的辅助治疗方案,含紫杉类4个方案,含紫杉类4个方案,6个方案,2011NCCN治疗指南
4、推荐的辅助治疗方案,如何选择 适合的个体化方案?,决定系统辅助治疗的因素,考虑并平衡单纯局部治疗疾病复发的风险； 从辅助治疗获益的量值； 治疗的毒性； 治疗的并发症。 治疗的决定需要医务人员及病人的协作！,决定系统辅助治疗方案的因素,患者 疾病分期、程度 基础疾病 耐受性 依从性,方案 有效性 安全性 合理性 适合性 可行性,医生 正确的基线评估 循证医学证据的了解 风险评估 规范实施 不良事件的预见及处理 随诊,复发或死亡风险的评估, 依据年龄、伴随疾病、肿瘤大小、肿瘤分级、腋淋巴结受累数目制定的评价流程， 评估10年DFS和OS（JCO 2001;19:972. 980. JCO 2005
5、;23:2716） 客观评价局部治疗的结果、辅助评价系统辅助内分泌和化疗的绝对获益 DNA微阵列技术乳腺癌基因表达谱，获得预后和预测信息 ER阳性/HER-2阴性（Luminal A and B Subtypes）；ER阴性/HER-2阴性（Basal subtype）； HER-2阳性以及似正常乳腺组织特征的肿瘤（Normal breast-like） Oncotype Dx RT-PCR方法对21个基因分析，评估复发风险，预测疗效。NSABP B14和B20二项试验对HR 阳性、腋结阴性的浸润性乳腺癌回顾性分析，作为一种持续变量，量化复发的风险和预测对TAM和CMF的有效性,复发或死亡风险
6、的评估,MammaPrint assay 微阵列技术分析早期、腋结阴性、远处转移可能的冰冻乳腺癌组织70个基因表达状态 存在问题：研究基于回顾性多 基因分析方法各不相同 结果差异 前瞻性研究：TAILORx and MINDACT 分别推荐Oncotype DX and MammaPrint作为早期腋结阴性患者的 预后和疗效预测工具，结果待报 指南认为Oncotype DX 是评估T 0.61.0cm 或 1.0cm、腋结阴性、HR+ 、 HER-2-患者的一种选择,Oncotype Dx,Oncotype Dx，21Gene Recurrence Score Assay，被证明是辅助化疗和辅
7、助内分泌治疗最有价值的预后标志和预测标志 Oncotype Dx与传统标志物一样可以评估细胞通道，如增殖、ER通道、HER2通道、浸润、其他等 传统标志物有助于预测化疗效果，如ER阳性患者化疗受益低于阴性者 但是，尚无Oncotype Dx复发评分与多个标志物综合分析疾病分类（预后良好、预后差和不确定）的比较研究,辅助化疗方案选择的共识,2000年NIH 23种药物联合化疗效果优于单药 加用蒽环类药物能显著提高疗效，常规剂量不增加心脏毒性 增加剂量并不能提高疗效 超大剂量的效果不优于标准剂量化疗，干细胞一直处于探索研究阶段,淋巴结阳性者经AC后序贯T可以提高疗效，无证据支持淋巴结阴性者使用T
8、难确定哪些患者不需要化疗 70岁以上患者辅助化疗资料不多，化疗可能有益,乳腺癌复发转移的危险度分级,2005 St.Gallen共识：早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则 低度危险：腋结阴性并具备以下所有因素：肿瘤2cm、 病理分级1级、无血 管浸润、好年龄35岁、HR阳性、HER2阴性 中度危险：腋结阴性并至少具备以下因素之一：肿瘤2cm 、病理分级23 级、年龄35岁、有血管浸润、HER2阳性、HR阴性； 腋结13个阳性、HER2阴性 高度危险：腋结13个阳性、HER2阳性；腋结4个阳性 低度危险：CMF6 或AC/EC4-6（证据 EBCTCG ） 中度危险： FAC/FEC6 （证据 EB
9、CTCG ）,早期乳腺癌术后辅助化疗,高度危险： * AC4 T4 （CALGB 9344）： ER阴性或不明组效果更好 * FEC3T3 (证据 PACS01)：FE100C6周期与FE100C3 周期序贯 多西他赛（100mg/m2） * TAC（BCIRG 001)：腋淋巴结13个的DFS和OS的优势最明显，4个以上 与FAC无差异 *4周期AT与4周期AC方案疗效相近 （证据 ECOG 2197 ）：腋淋巴结阴性 （T1cm）具有高危因素及腋淋巴结13个者 *多西他赛与紫杉醇疗效相同（证据 ECOG 1199 ）,乳腺癌术后辅助化疗,分子靶向药物-赫賽汀在辅助治疗中的应用 HER-2的
10、检测 CerbB-2(HER-2)阳性表达率20%30% DFS短 对CMF方案及TAM耐药 循证医学证据 NSABP B31（AC q3w4-PTX(175mg/m2) q3w4+H qw51周） Intergroup N9831 (AC q3w4-PTX(80mg/m2) qw12+H qw51周） 复发风险下降52%，死亡风险下降33%，心脏毒性增加,早期乳腺癌术后辅助化疗,HERA(辅助化放疗后)赫賽汀12年 复发风险下降46% OS无差异 2年时赫賽汀治疗1年可使死亡风险下降34% BCIRG006(AC-DH/TCH 1年，3222例) AC-D+H复发风险下降39% 死亡风险下降
11、41% TCH 复发风险下降33%死亡风险下降34% TCH组的心脏毒性较AC-D+H小 HER-2阳性、高危：首选AC序贯T+H 心脏毒性风险的患者可选择TCH,Efficacy results of node-negative HER2-amplified breast cancer subset from BCIRG 006 study: A phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-T) with doxorubicin and cycl
12、ophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab (TCH).,背景: AC-TH或TCH与AC-T比较明显改善了HER2阳性乳腺癌患者的DFS和OS Rommond E et al NEJM 2005 and Slamon D et al SABC 2009 and NEJM 2011 (in press). BCIRG 006包含了I或II期腋结阴性高危HER2阳性928pts。 研究报道了患者及其肿瘤特点和这群亚组的疗效(DFS、O
13、S),V. Valero, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 553),结果: AC (60/600 mg/m2 q3wk x4) followed by T (100 mg/m2 q3wk x 4) TH x 4 (H q1wk during chemotherapy then q3wk x 9 months) TCH (75 mg/m2 / AUC6 q3wk x 6, and H q1wk during chemotherapy then q3wk x 7.5 months) HER-2阳性、腋结阴性高危患者定义为符合下述条件之一者:
14、年龄35岁,或肿瘤2cm, 或 ER和PR阴性, 或核分级2或3 BCIRG 006纳入了3,222pts, 其中928 (29%) 腋结阴性 7% 2 cm; 49%ER和PR阴性; 2级 28%; 3级 68%; 50%pT1 (459) 和48% pT2 (441),中位随访65月, 发生108事件和42例死亡。 N DFS(%) OS(%) HR p-value AC-T 309 85.2 92.9 AC-TH 310 92.6 89.7 0.47 0.003 AC-TCH 309 97.5 96.2 0.64 0.057 AC-TH 和AC-TCH之间无统计学显著性差异 结论: 结果
15、确认了曲妥珠单抗联合辅助化疗较单纯化疗对腋结 阴性HER-2（+）高危乳腺癌患者的疗效,V. Valero, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 553),Nine versus 52 weeks of adjuvant trastuzumab in early breast cancer: An observational study of the Turkish Oncology Group,背景: 辅助T改善了早期乳腺癌的DFS. 最佳辅助治疗持续时间存在争议？ 方法: c-ErbB2 3+或FISH+ 2006.112009.12 690 pts其中204例接受9周，486接受52周 含T辅助化疗. 有34例在52周之前因毒性和进展意外原因终 止继续T治疗 结果：临床病理特征数据见表 中位随访22个月，,F. Icli, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 629) Turkish Oncology Group; Ankara University Schoo
