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1、晚期肺鳞癌诊疗现状与展望,海南省人民医院 董 文,主要内容,主要内容,NSCLC发病率比较,仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,组织学亚型与吸烟状态显著相关 近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌 组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要 免疫组化可协助疑难病例诊断,12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%,仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,肺鳞癌基因型更为复杂,2012年癌症基因组图谱研究报道178例肺磷癌患者的全基因组分析结果，发
2、现了可作为靶点的基因或通路变异,肺鳞癌基因型更为复杂,Nature，2012,71肺鳞癌病人标本 NGS和定量PCR检测突变和基因扩增,40.9% 的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性,2013 ASCO,晚期非磷癌可选的 治疗方案,局部治疗,晚期非磷癌可选的 治疗方案,局部治疗,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(2
3、1): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石,Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt: 泰索帝；Vnr:诺维本,JMDB：开创依据组织学分型进行NSCLC治疗先河,样本最大且入组1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.,随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 (组织学 Vs. 细胞学),主要终点：OS非劣效,晚期NSC
4、LC鳞癌一线治疗 吉西他滨/顺铂较培美曲塞/顺铂显著延长OS与PFS,白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究: CA031,IIIb/IV期NSCLC 未经过针对转移性疾病的治疗 PS 0-1 N = 1,052,白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 第1, 8, 15天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 无需预处理,1:1,紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天 21 天为一周期 地塞米松+抗组胺药预处理,分层因素: 分期 (IIIb vs IV) 年龄 (70 vs 70) 性别 组织学 (鳞癌 vs 非鳞癌) 地区,主要终点: 独立审评的 ORR 次要终
5、点: PFS OS 疾病控制率 根据NCI CTCAE v3标准的安全性,患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变,Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-62,nab-紫杉醇+卡铂： 提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长,J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62,2009NCCN指南已开始推荐 用于复发转移性NSCLC的治疗,2012年10月11日FDA已批准白蛋白紫杉醇用于 局部晚期/转移性肺磷癌的一线治疗,WJOG52
6、08研究：多西他塞+奈达铂可提高晚期肺癌的OS,Takehito Shukuya et al, 2015 ASCO Abstract 8004.,主要研究终点：OS,次要研究终点：PFS,2016NCCN指南：以GP为代表的化疗是晚期鳞癌一线治疗方案同药维持治疗,NCCN guideline NSCLC 2015.V6,晚期NSCLC二线治疗方案：多西他赛,Caponi S, et al. Clinical Lung Cancer 2010; 11(5): 320-327.,2016NCCN指南 晚期NSCLC鳞癌二线治疗：多西他赛,NCCN guideline NSCLC 2015.V.6,
7、晚期非磷癌可选的 治疗方案,局部治疗,一、EGFR抗体治疗鳞癌患者,IIIb-IV期初治NSCLC PS 0-1分 IHC法EGFR（+）,随机,长春瑞滨d1，d8， 顺铂75mg/m2 d1， q3wks6cycles,长春瑞滨d1，d8， 顺铂75mg/m2 d1， q3wks6cycles C225 , W1, 250mg/m2 weekly,250mg/m2至PD,Wclc 2007-Scagliotti G et al. presidontial symposium,FLEX研究,研究结论,西妥昔单抗联合一线化疗实质性地延长了EGFR高表达（200分）肿瘤患者的生存期,EGFR高表达
8、与低表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的安全性相似,疗效与安全性数据提示，化疗基础上增加西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益/风险比优于总体意向治疗人群,SWOG S0819: 鳞癌亚组EGFR(FISH+)患者使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS 5.4月,Herbst RS, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.01.,思考,EGFR FISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？,Hirsch FR, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL32.05.,值得期待！,2015WCLC上， Hirsch FR教授大会主题发言汇报了近期完成的S
9、QUIRE研究探索性分析，结果一致提示EGFR FISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程中有预测作用。,SQUIRE: Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究,OS延长1.6月,PFS延长0.2月,EGFR表达200的患者OS获益更多； 然而OS仅提高1.6个月，且中位OS未超过1年； 2015年FDA批准用联合含铂化疗的一线治疗磷癌； 未纳入NCCS指南,二、TKI 治疗鳞癌患者,晚期NSCLC全身治疗,GFR基因敏感突变 不存在耐药基因,ALK融合基因阳性,病理分型和分子遗传学特征,EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知,EOCG,01分,2分,3分,
10、含铂两药方案 非铂类两药联合 联合血管生成抑制剂治疗,单药化疗 最佳支持治疗,选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量,克唑替尼,GFR-TKIs 一线治疗,最佳支持治疗,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、 PI3KCA突变等,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.,对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,肺鳞癌EGFR突变率低,NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7%,吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10%,肺鳞癌ALK阳性率极低,H
11、uman Pathology (2009) 40, 11521158 PLOS One 2013,8e70839 Clin Lung Cancer 2014, 15:e37-e40 Journal of Experimenta & Clinical Cancer Research, 2014,33:109,指南推荐鳞癌EGFR、ALK检测,指南推荐EGFR突变、ALK+鳞癌靶向治疗,EGFR突变肺鳞癌患者使用 EGFR-TKI疗效究竟如何呢？,一项多中心回顾性研究及已发表文献的合并分析,2008.1月至2013.12月在四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心及四川省肿瘤医院确诊为晚期肺鳞癌，携
12、带EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗的41例患者资料 检索PUBMED数据库，收集到21篇文献中的62例EGFR突变肺鳞癌患者资料，均接受EGFR-TKI治疗并有疗效评价。17篇来自亚洲，4篇来自西方国家。 共103例合并分析,刘咏梅等 2015 全国肺癌大会,CR/PR 45例（43.7%）,SD 31例 （30.1%）,PD 27例(26.2%),客观缓解率（ORR）：43.7% 疾病控制率（DCR）：72.8%,中位无进展生存（PFS）5.6月 95%CI（3.8-7.4）,中位生存时间（OS）21.7月 95%CI（13.0-30.3）,合并分析结果,刘咏梅等 2015 全国肺癌大
13、会,比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂化疗后晚期肺鳞癌患者的全球III期研究：LUX-Lung8总生存结果,阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFS，达到主要终点 HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9个月),Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.,OS的主要分析 (N=795),中位随访18.4个月,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,PFS：独
14、立评估 所有随机患者更新结果 (N=795),数据截止日：2015年2月2日,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,2016 V4 NCCN指南 不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗,三、抗血管生成治疗肺鳞癌患者,REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLC,Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,REVEL研究:鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性NSCLC二线治疗
15、适应症,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,（%）,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %),NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,F
16、AS集（2717例）,临床分期 a：145例(5.34%) b：674例(24.81%) ：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40%,病理类型 鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期临床研究设计,恩度IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效,ORR,CBR（临床获益率）,36.0%,83.3 %,Results of phase IV clinical trial of endostar with c
