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1、结肠癌内科治疗基本策略,潘宏铭 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,一、结肠癌辅助治疗基本策略,辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须 5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月 LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加 每周方案疗效与每月方案类似,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应
2、用研究 靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8. British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354. J Clin Oncol. 1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982. N Engl J Med 2001;345:1091-7.,Risk Assessment,Presented By Zsofia Stadler at 2015
3、ASCO Annual Meeting,Interpretation of Literature: Chemotherapy in Stage II Colon Cancer,Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting,ASCO RecommendationsBenson et al: ASCO Consensus Statement JCO 2004,Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting,7,ESMO指南推荐与NCCN不尽相同,Annals of On
4、cology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗 在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）,*复发的高危因素包括： ，送检淋巴结12枚，组织学低分化，淋巴管/血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）,期辅助化疗的风险评估 MMR（DNA错配修复基因）检测,9,MSI-H（微卫星高度不稳定）的 II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益,H-MSI,MSS L-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57,MSI （微卫星不稳定） ： 5-FU无获益,MSS（微卫星稳定）： 5
5、-FU能获益,10,ESMO指南：MMR的疗效预测价值不明,在做治疗决策时MSI / MMR状态仅有预后预测的价值。,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,主要研究终点: DFS 优效性 次要终点: 安全性, OS 化疗均为期24周,含奥沙利铂方案的研究 推动III期肠癌辅助化疗的变更,FOLFOX4,LV5FU2,/例结肠癌 N=2246 R0切除术后,FLOX,5-FU/LV (Roswell Park),/例结肠癌 N=2492 R0切除术后,1.Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.
6、 2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA3500 3. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV (Mayo、RP),例结肠癌 N=1886 R0切除术后,XELOXA 3,R,R,R,12,ESMO指南对 奥沙利铂联合方案的推荐与NCCN类似,奥沙利铂联合氟尿嘧啶类的双药方案为优选 FOLFOX4和XELOX优于FLOX 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选 伊立替康联合5-FU无证据支持,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64
7、-vi72.,2005年 5-FU/LV（1类证据） RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV) 卡培他滨,氟尿嘧啶单药在III期结肠癌辅助化疗 推荐级别的变更,2006年 基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类,2010年至今 保留RoswellPark 删除Mayo方案 增加持续输注双周方案 (de Gramont),14,ESMO指南卡培他滨作为优选单药,静脉输注和口服5-FU相较于推注应作为优选 口服氟尿嘧啶无需静脉置管，很多患者可能将其作为优选 在特殊情况下，卡培他滨与5-FU/LV输注可相互替换。卡培他滨疗效确切，毒性可控，花费可能更少,Annals of
8、 Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,15,Saltz et al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = 未报道,NCCN指南: 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐,辅助化疗可选的化疗方案,FOLFOX： 奥沙利铂5FU持续滴注 FLOX：奥沙利铂5FU推注 CAPOX （XELOX）：奥沙利铂卡培他滨 FOLFIRI：伊立替康5FU持续滴注 XELIRI：伊立替康卡培他滨 卡培他滨单药 5FUCF 替吉奥,？,III期
9、结肠癌辅助化疗小结,期结肠癌均应接受术后辅助化疗，氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石 静脉5-FU单药应优选持续静脉输注，口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用 XELOX或mFOLFOX6为结肠癌辅助化疗一类优选方案 6个月辅助化疗是肠癌术后辅助化疗的标准方案,二、晚期结肠癌治疗基本策略,2015 ESMO指南：改善mCRC生存的关键,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncol
10、etter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,提高一线治疗的疗效个体化选择最佳治疗,提高“治愈的机会”转移灶的手术切除（和其他局部消融治疗）,采用“治疗的延续”在不同线数的治疗中选择最优化的治疗方案,晚期结直肠的可持续治疗 决策与战术：“5M”,1st Line,Maintenance,2nd Line,3rd Line,转移灶切除的可能性? 化疗剂量强度? 分子特征 (RAS status, BRAF status)? 治疗周期?,维持治疗? 剂量调整? OPTIMOX?,化疗方
11、案 (impact of prior exposure)? 靶向药物, if any? 生存时间与QOL?,治疗目标? 保持 PS? 治疗的作用?,Resection, Ablation, Radiosurgery, Radioembolization,While choice of 1st line therapy effects subsequent management, in many if not most patients, it may not be a critical decision,Metastectomy 转移灶切除可能性,可切除结肠癌肝转移灶 潜在可切除结肠癌肝转移灶
12、 不可切除结肠癌肝转移灶,可切除mCRC的预后信息参考因素,多个转移灶3 最大径5cm 原发灶切除距离转移瘤出现的时间200ng/ml,有以上一项者建议先术前化疗,2、Multi-agents exposure /multi-lines “暴露于所有三药” （11项III期研究，5768例患者）,Grothey & Sargent, JCO 2005,最佳的联合治疗方案,联合 = 最佳 FOLFOX，XELOX与FOLFIRI都可选用 IFL，XELIRI和IROX 不是最好的联合治疗方案 考虑提高二次手术切除率 需考虑化疗方案的毒性，患者耐受性等,ESMO指南推荐： 潜在心脏病风险患者的一线
13、首选方案-雷替曲塞,心脏病史（Cardiac History) 心绞痛 既往心肌梗死 既往血运重建或者冠状动脉手术（经皮冠状动脉介入/冠状动脉搭桥） 心律失常 心衰 症状性高血压 或既往使用过5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状患者,3.Monoantibody：VEGF/EGFR抑制剂,在化疗的基础上联合靶向药物 大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期,1. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000; 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. 3. Goldberg RM, et
14、 al. J Clin Oncol 2004; 22:23-30. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676. 6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019. 7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2011-
15、2019. 9. Douillard JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506. 11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505. 12. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3. 13. Aprile G, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8474-8488. *KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究
16、.,过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月13,Beyond KRAS (exon 2): Additional RAS mutations in mCRC,*Wt at KRAS exons 2, 3, 4 and NRAS exons 2, 3, 4,New RAS mutations within the KRAS (exon 2) wt population,New RAS mt 10%,KRAS (exon 2) mt 40%,RAS wt* 50%,59 61,117 146,Anti-PD1 (Pembrolizumab),Objective Response Rate 62% MMR-deficient CRC 0% MMR-proficient CRC,Le et al, NEJM 372;26, 2015,4. Management Toxicities,器官功能,肝功能 在转移性大肠癌患者中，肝功能不全与多
